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姜黄素类化合物药理作用及临床应用研究

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摘要:常见的天然产物姜黄素包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素,目前作为天然色素、调味剂而被人们所使用。姜黄素因具有抗氧化、抗癌等诸多药理活性而被研究人员广泛应用于临床实验和新药研发中。本文主要综述了近年来关于姜黄素及其类似物的药理活性、化学结构修饰及其他方面的研究成果。然而,水溶性差、生物利用率低等特点是研究姜黄素类化合物中亟待解决的问题。

关键词:姜黄素;抗肿瘤;细胞通路;抗氧化;阿兹海默病;药理活性;临床应用

1姜黄素及其类似物的化学结构及其相应化学修饰

姜黄素的各类化学结构修饰及其对构效关系的影响目前已有广泛研究姜黄素及其衍生物具有多酚类分子结构,可以调节癌症和炎症过程的多个分子靶点。MehrdadIranshahi等人根据其抑制泛酸的特点,对姜黄素分子结构进行定向修饰,以体外实验检测了相关产物对于组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和微粒体前列腺素E2合酶-1(mPGES-1)等靶标的选择性增强程度。其中分子进行法尼基取代后,HDAC选择性增强,进行异戊烯基或香叶草基取代后对mPGES-1选择性增强,说明姜黄素及其化学修饰衍生物在抗癌、疼痛抑制方面有着良好的发展潜力。AlbertoMinassi等人研究了姜黄素,分子结构截短的类似物(C5-类姜黄素)和异戊烯化姜黄素四氢衍生物等三种分子,比较评价与巯基的反应性以及对生物化学活性(抑制NF-κB,HIV-1-Tat反式激活,Nrf2激活)。测定其抗HIV能力和参与含硫Michael反应的活性,发现可以激活植物酚类物质的丙烯酰化过程对迈克尔反应性没有影响。由于C5-类姜黄素在治疗HIV感染的细胞模型中优于天然姜黄素,该组研究人员将其确定为为新型高效抗HIV先导化合物。

2姜黄素的抗炎抗氧化作用机理

姜黄素分子中苯丙烯酰基骨架、酚羟基和甲氧基、丙烯基和β-双酮/烯醇式结构给予了其强大的的抗氧化能力,可清除羟基自由基来保护DNA,阻止基因突变。同时姜黄素还可以活化超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶(CAT)等抗氧化酶,从而减少超氧化物,过氧化物和氧化物等自由基,并降低氧化应激损伤的影响。例如,姜黄素能够促进细胞的Nrf2通路活化,并诱导下游II相解毒酶和抗氧化酶类表达,如NQO1、GSTs、SOD、HO-1等,此类酶酶能够发挥对氧化应激的保护作用,保护机体免受氧化应激的伤害。Wilmes等人将镉中毒的人类肾小管细胞经Nrf2siRNA处理后观察到Nrf2介导的抗氧化应激通路可抑制相关细胞毒性。姜黄素可以抑制炎性介质如环氧化酶-2,脂肪氧化酶(LOX),肿瘤坏死因子α(TNF-α),白细胞介素等,干扰素(IFN-γ),核转录因子NF-κB(NF-κB)等,从而实现其抗炎效果。DaniloDelPrete等人将姜黄酮(姜黄的亲脂性抗炎成分)分解成几类单独的没药烷型倍半萜(ar-,α-和β-turmerones)。并对比了这些化合物结合各类抗炎靶标(NF-κB,STAT3,Nrf2,HIF-1α)的活性,并且从爪哇姜黄样品中得到了一种新型多羟基化双环没药烷型倍半萜化合物,发现由姜黄酮分解得到的没药烷型倍半萜具有良好的抗炎活性。

3姜黄素在治疗阿兹海默病等神经元性病变中的机制

杨宇等人观察APP/V717转基因小鼠和C57BL/6野生鼠,探索了姜黄素治疗对阿尔茨海默病炎症的治疗机制。其中,姜黄素治疗组小鼠潜伏期(25.12±4.28s)明显低于对照组(44.28±8.74s)。姜黄素治疗组小鼠的神经元细胞形态完整,IL-1β、TNF-α的含量未明显降低,凋亡神经元数量更少,表明姜黄素能降低炎症因子的产生、组织神经元的凋亡。OnoK.等人观察到姜黄素可以干扰体外Aβ的合成和延长,并降解形成的Aβ纤维。姜黄素在保持整个分子构象的基础上破坏或干扰分子间排列或纤维间骨架排列,并对分子内的结构进行特定修饰。姜黄素与纤维状的Aβ结合,导致β-折叠二级结构形式的Aβ(β折叠肽)的稳定性降低,并降解。同时,其可以清除已经形成的斑块,抑制淀粉样蛋白沉积,逆转由Aβ沉积引起的神经元树突损坏。SamanthaE.Yohn等人发现口服姜黄素和脑室内注射姜黄素均可逆转单胺储存阻断剂丁苯那嗪引起的精神不振等症状。这说明姜黄素在治疗人类抑情绪方面有着良好的潜力。

4姜黄素及其衍生物的抗癌活性机制

姜黄素可以诱导细胞凋亡,抑制肿瘤部位血管的生成,也可以通过调控蛋白表达及相关信号通路抑制肝癌、胃癌、乳腺癌等癌症。肿瘤的形成可能与细胞凋亡抑制蛋白和Bcl-2家族蛋白及相关信号通路有关。目前已知的受姜黄素调控的信号通路包括NF-κB、MAPK、p53、Notch-1、Nrf2、JAK/STAT及PI3K/AKT等。姜黄素及其类似物具有抗白血病活性。其作用机理体现在阻断FLT3过表达EoL.1白血病细胞株的细胞周期,并抑制FLT3的表达。SingkomeTima等人发现姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素等具有细胞毒性,IC50值范围为6.5至22.5μM,在在IC20剂量的姜黄素处理后发现FLT3蛋白水平的显着降低,EoL-1细胞生长代谢过程呈抑制作用。姜黄素可以阻断乳腺癌细胞TGF-β信号并限制小鼠乳腺癌骨转移模型中的的骨溶解。LauraE.Wright等人发现在MDAMB-231人乳腺癌细胞中,转化生长因子(TGF)-β刺激的PTHrP分泌被姜黄素抑制(IC50=24μM),并且独立于相关细胞生长抑制作用。其作用机理为姜黄素类物质阻断乳腺癌细胞中的Smad信号传导,并能使患癌小鼠的骨损伤面积平均减少了51%。

5姜黄素在治疗血管疾病中的应用

环姜黄素类天然产物很有可能成为一种新型抗痉挛、抗血管收缩的药物。KeunyoungKim等人使用新鲜分离的大鼠主动脉环研究了生姜提取物及其成分的抗血管收缩活性。其中环姜黄素对抗去氧肾上腺素收缩血管作用的IC50为14.9±1.0μM,可以显著抑制血管平滑肌收缩。其作用机理为通过L型钙离子通道,抑制肌球蛋白轻链磷酸化和钙离子内流,且没有显著的细胞毒性。同时,通过抑制内皮细胞增殖和迁移从而抑制新生血管生成,其中包括抑制成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素(Ang)家族的Ang-1和Ang-2等。例如,汪丛丛等人发现姜黄素能够显著降低β-Catenin基因mRNA表达水平,从而抑制肺癌细胞的血管拟态形成能力,并且符合计量依赖模型。

6姜黄素的其他疾病治疗方面和药用材料、剂型方面的应用

研究表明,姜黄素可以增强抗生素对于部分耐药菌的抗菌活性。JonathanW.Betts等人测定了多粘菌素B和姜黄素在单独使用和联用对创伤性伤口感染相关的多药耐药细菌(MDR)分离株的抗菌活性,并在角化细胞细胞系中测定了相应的细胞毒性。在0.1至03倍当量的姜黄素存在的情况下,多粘菌素B的最低抗菌浓度明显降低,呈协同关系。VinodS.Patil等人发展了一种含姜黄素分子骨架的医疗新型材料。他们将丙烯酸酯基团引入到姜黄素分子中,实现了单、双和三丙烯酸化的姜黄素分子的合成,并通过调节姜黄素与丙烯酰氯的反应量比例来控制产物中的丙烯酸化程度。

7结论

与展望来源于姜黄的天然活性成分姜黄素作为近年来热门的药物先导化合物,引起特有的抗炎、抗氧化能力,潜在的高抗癌活性等优势得到了研究人员的广泛关注。姜黄素的药理作用十分广泛,目前已有超过100个含姜黄素及其类似物的药物处在临床研究阶段。目前,虽然姜黄素在人体内的毒性很低,但其代谢快、生物利用度低的缺势成为了姜黄素类药物上市的一大阻碍。关于这一亟待解决的瓶颈,应开发更多新型姜黄素类药物的药剂形式或通过化学修饰增加该类化合物的水溶性、生物利用度,使其在人体内发挥更稳定高效的药理活性。

作者:陈鼎灏 单位:浙江工业大学

中药药理与临床杂志责任编辑:张雨    阅读:人次