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探析左下肢静脉血栓形成治疗药学监护

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摘要:为探讨1例左下肢深静脉血栓形成患者导管溶栓与抗凝治疗的合理性及药学监护过程,临床药师根据患者的基本情况、出凝血指标变化、溶栓与抗凝药物作用特点,协助临床医师制定溶栓与抗凝治疗方案,并对该病历进行疗效和不良反应的观察,结果显示患者在使用肝素联合尿激酶导管溶栓抗凝后效果不佳,改用比伐卢定导管溶栓后,活化部分凝血活酶时间达标,患者症状改善。患者的溶栓与抗凝症状得到有效的控制,治疗过程中未发生明显的药物不良反应,证明比伐卢定导管溶栓有效。

关键词:临床药师;深静脉血栓;导管溶栓;抗凝治疗

深静脉血栓形成(deepveinthrombosis,DVT)是临床常见病和多发病[1],也是发生肺栓塞的高危因素。肺栓塞可严重威胁生命,同时,其远期并发症——血栓后综合征(post-thromboticsyndrome,PTS)也严重影响患者的生活质量[2-4]。在美国,每年发病人数约60万人[5],国内DVT的发病率还没有较为确切的统计数据,但有资料显示,DVT是一种血管外科常见病,并逐年增加趋势。目前,DVT的治疗手段主要包括抗凝、溶栓、手术等[6]。美国胸科医师学会(AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP)发布了第10版静脉血栓栓塞(VTE)抗栓治疗指南[7],推荐深静脉血栓以抗凝治疗为主,但单纯抗凝治疗存在很高的PTS发生率和DVT复发率,而溶栓治疗可以使血栓溶解、血流恢复、症状缓解,并降低PTS发生风险,在DVT治疗中仍占有重要地位。本文就临床药师参与1例左下肢深静脉血栓形成患者的导管溶栓与抗凝治疗过程,对该患者溶栓与抗凝方案进行评估与监护,并对比伐卢定的使用进行了探讨分析,以供临床参考。

1病例资料

患者,男性,68岁,身高167cm,体重65kg,主因“左下肢肿胀3d”于2017年4月13日入院,患者3d前无明显诱因出现左下肢肿胀,伴有乏力,无明显麻木、疼痛,无胸闷、心悸,无下肢活动障碍,无发热等不适。于当地医院查彩超提示下肢深静脉血栓形成,予以“血栓通”治疗(具体用量不详),并建议转至本院血管外科。既往有高血压病史10余年,最高血压170~180/110mmHg(1mmHg=133.2Pa),目前口服硝苯地平控释片30mgqd,未规律监测血压。吸烟40余年,最多每日1包,未戒烟。否认药物、食物过敏史。入院查体:BP156/84mmHg,左下肢肿胀,可见少量静脉曲张,可见斑点样的色素沉着,双侧皮温基本对称,膝关节以上20cm周径左侧54cm,右侧39cm,膝关节以下15cm周径左侧39.5cm,右侧34cm。双侧股动脉搏动可,基本对称,左足背动脉较对侧减弱。本院急诊下肢血管彩超提示“髂总、髂外、股总、股深、股浅、腘静脉、胫后、腓静脉STENISIS100%,左小腿肌间静脉STENISIS100%”。入院诊断:①下肢深静脉血栓形成;②高血压3级(极高危组)。

2主要治疗经过与监护

患者入院后完善相关检查,排除肿瘤、风湿性疾病以及自身血栓调节指标异常,于2017年4月14日在局麻下急诊行ANGIOJET左下肢深静脉吸栓及造影术,术前造影见髂总静脉以下血栓形成,髂静脉闭塞,周围大量侧枝开放,吸栓术后造影见髂静脉部分开通,但管腔明显变窄,予球囊扩张髂静脉,再次造影见髂静脉狭窄无明显改善,髂静脉及以下血栓残留,置入溶栓导管于髂总静脉开口处,予行经导管接触性溶栓(CDT)与经鞘管抗凝治疗。术中给予尿激酶25万U喷洒,术后给予8万Uq3h泵注溶栓治疗,同时给予肝素钠注射液0.16万Uq3h鞘管内泵注抗凝治疗,同时监测出凝血指标与有无出血表现(见表1)。4月17日,患者左下肢肿胀较前无明显减轻,张力较前明显增加,复查下肢血管彩超提示“左侧髂总、髂外静脉闭塞,左股总静脉、股深静脉、股浅静脉血流缓慢,左腘静脉、胫后、腓静脉闭塞”,拟改用比伐卢定代替普通肝素鞘管内抗凝,临床药师认为比伐卢定用于DVT属于超说明书用药,且目前无统一剂量标准,建议医师应告知患者知情同意,医师予采纳,协同临床药师向患者介绍了病情与药物相关信息,获得其知情同意后,给予比伐卢定0.12g负荷剂量1h泵注后,以0.04gq3h持续鞘管内泵注,共8组。4月18日继续用回普通肝素,加量至0.31万Uq3h,尿激酶加量至10万Uq3h。4月19日医师考虑治疗效果差,拟行髂静脉支架置入术,予停溶栓,抗凝治疗改利伐沙班20mgqd,次日开始口服,药师考虑患者目前仍处于急性期,建议给予负荷剂量15mgbid,用足3周更合适,医师予采纳,但患者拒绝行髂静脉支架置入术,拟保守治疗,予带药出院,药师给予用药指导,告知3周后改用20mgqd维持,日常注意观察有无出血表现。患者住院期间临床药师密切关注其出凝血指标动态变化,患者无出血不良事件发生。

3分析与讨论

3.1DVT患者溶栓治疗方案评价及药学监护对DVT患者溶栓治疗可迅速溶解血栓,使主干静脉及时恢复通畅,且开放大量的侧支静脉,改善静脉回流,减轻患者疼痛及下肢水肿等症状,可显著提高患者生活质量。各种溶栓药物在安全性、疗效、纤维蛋白特异性和价格上有所不同。链激酶比尿激酶或阿替普酶有更高的出血症发生率,同时还有免疫原性和变态反应性,故目前临床少用[8]。阿替普酶比尿激酶有更强的纤维蛋白特异性,故疗效、安全性比尿激酶高,但阿替普酶价格昂贵。故尿激酶成为目前我国临床常用的溶栓药物[9]。该患者属于急性期混合型DVT,符合溶栓治疗的适应证。溶栓治疗首先要排除禁忌证,禁忌证包括:近3个月内有颅脑、胃肠等活动性内出血史或脑梗死史;近4周内有严重外伤史或接受过大手术者;难以控制的高血压(收缩压>180mmHg,舒张压>110mmHg);有凝血功能障碍者等。此患者没有溶栓治疗的禁忌证。患者入院后使用尿激酶64万U•d-1溶栓4d,患者左下肢肿胀较前无明显减轻,张力较前明显增加,复查下肢血管彩超提示左侧髂总、髂外静脉闭塞,左股总静脉、股浅静脉和股深静脉血流缓慢,左胫后、腓静脉闭塞。经过临床药师和医师的共同讨论,该患者溶栓效果欠佳,根据《2012年深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》[10],尿激酶维持量为60~120万U•d-1,持续48~72h,必要时持续5~7d,该患者使用尿激酶64万U•d-1溶栓4d后效果欠佳,加上溶栓治疗后未发现出血反应,纤维蛋白原(FIB)均高于1g•L-1,故尿激酶加量到80万U•d-1继续溶栓。溶栓治疗的主要并发症是出血,最严重的是颅内出血,需要严密监护,同时应注意使用后过敏反应、皮疹及支气管痉挛的发生。治疗过程中临床药师应关注患者皮温、肿胀程度及疼痛的改善,另外溶栓治疗过程中须监测血浆FIB和凝血酶时间(TT),FG<1.0g•L-1时应停药,TT的INR应控制在2.0~3.0。

3.2比伐卢定用于DVT的研究及评价该患者4月14日起给予治疗量的尿激酶+肝素3d后,各项指标未见改善,如APTT值一直未达到目标值的1.5~2.5倍;症状未改善(左下肢肿胀仍然较前无明显减轻,张力较前明显增加);复查下肢血管彩超仍提示左侧髂总、髂外静脉闭塞,左股总静脉、股浅静脉和股深静脉血流缓慢,左胫后、腓静脉闭塞。故于4月17日改用比伐卢定抗凝治疗2d,患者各种指标均有所改善,如APTT均值维持在54.52s左右,症状也达到改善(左下肢肿胀较前明显减轻,张力下降)。目前,比伐卢定批准用于经皮冠状动脉介入治疗(PCI)抗凝的治疗,Lincoff等[11]证明比伐卢定在PCI抗凝的治疗较肝素疗效、安全性更好,同时可以显著减少严重出血事件。此外,比伐卢定使用方便,不需密切重复监测凝血功能,还可以避免肝素诱导的血小板减少症(heparin-inducedthrombocytopenia,HIT)的发生。但是,目前比伐卢定尚未批准用于DVT的治疗,国外仅有少数用于DVT的研究报道,且剂量不统一,但均建议监测指标为APTT保持在目标值的1.5~2.5倍。Martinez等[12]报道了广泛血栓患者使用依诺肝素诊断为肝素诱导的血小板减少症后,改用比伐卢定联合阿替普酶溶栓抗凝治疗,比伐卢定剂量在0.06~0.072mg/(kg•h),10d后复查B超,患者血栓基本溶解,患者指标得到有效改善;Janjua等[13]报道了术后上肢DVT与活动性肺栓塞并发的患者,由于HIT或者有脑出血高危风险而选择给予比伐卢定治疗后[负荷剂量0.75mg•kg-1,维持剂量0.15mg/(kg•h)],没有血栓事件的发生;UNBLOCK文献报道[14]比伐卢定[0.125mg•kg-1负荷,0.125mg/(kg•h)维持剂量]用于儿童DVT治疗是安全、有效的。而比伐卢定作为HIT患者抗凝的药物选择,指南推荐的剂量为0.15~0.2mg/(kg•h),剂量范围基本与导管溶栓病例报道的剂量相似。综上,比伐卢定用于DVT患者的临床数据较少,仍需更大量数据来研究比伐卢定在DVT患者中的有效性、安全性。

3.3DVT患者抗凝方案评价及药学监护抗凝是DVT的基本治疗手段,可抑制血栓蔓延,有利于血栓自溶和管腔再通,从而减轻症状,降低肺栓塞的发生率和病死率,但是单纯抗凝不能有效消除血栓、降低PTS。该患者使用肝素注射液抗凝治疗,因肝素注射液治疗剂量个体差异较大,使用时必须监测凝血功能,一般采用静脉持续给药。根据《2012年深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》[10]肝素注射液起始剂量为80~100U•kg-1静脉推注,之后以10~20U/(kg•h)静脉泵入,以后每4~6h根据APTT再调整,使APTT的INR保持在1.5~2.5倍(55~90s)。该患者肝素注射液0.23万Uq3h抗凝3d,APTT一直未达标,加量至0.31万Uq3h后达标,剂量调整是合适的。该患者为非肿瘤首次不明原因的DVT,ACCP-10指南推荐对于非肿瘤的DVT患者抗凝治疗建议采用新型抗凝药物,其次是维生素K拮抗剂,最后是低分子肝素。首发原因不明DVT合并轻到中度出血风险患者,3个月抗凝治疗完成后,需根据性别和D-二聚体判断是否需要延长抗凝治疗。该患者出院后改用新型口服抗凝药利伐沙班,该药建议急性期使用15mgbid负荷剂量3周后改为20mgqd维持,故出院时临床药师指导患者服用利伐沙班片注意3周后调整剂量,日常监测是否出现牙龈出血、皮肤淤斑、尿色变红、出现黑便等出血情况,3个月后复查判断是否需要延长抗凝治疗。

4小结

临床药师通过参与1例急性混合型DVT患者溶栓与抗凝治疗的用药监护,协助临床制定了合理的药物方案,并对患者用药进行详细的监护,保证了该例患者治疗的有效性与安全性。同时该患者使用比伐卢定治疗DVT效果明显且安全性较好,为临床DVT的抗凝治疗提供了理论依据。由此提示临床药师,在实践工作中应注重利用自身药学优势,积极针对此类治疗风险高的急危重患者进行合理有效的用药评估与监护,对于改善患者预后,保障患者的用药安全能够起到积极作用。

参考文献

[2]中华医学会放射学分会介入学组.下肢深静脉血栓形成介入治疗规范的专家共识[J].介入放射学杂志,2011,45(7):293-296.

[7]艾文佳,林少芒,张智辉,等.美国胸科医师学会第十版抗栓指南更新解读[J].中国血管外科杂志(电子版),2016,8(3):225-227.

[8]高申,陆方林.血栓栓塞性疾病防治的药学监护[M].北京:人民卫生出版社,2016:31-33.

[9]马欢.几种溶栓药物的比较[J].上海食品药品监管情报研究,2000,(2):1-5.

[10]常光其,陈翠菊,陈忠,等.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第2版)[J].中华外科杂志,2012,7(50)611-614.

作者:黄丽云 闫佳佳 单位:海南医学院第一附属医院

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