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直肠神经内分泌肿瘤的病理特征分析

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【摘要】目的:探讨直肠神经内分泌肿瘤的临床和病理特征,减少误漏诊。方法:回顾性分析22例经病理证实的直肠神经内分泌肿瘤的临床资料和组织学表现及误漏诊情况。结果:22例直肠神经内分泌肿瘤中1例曾漏诊,15例曾误诊,其中误诊为混合痔8例,直肠息肉5例,肛瘘2例。结论:直肠神经内分泌肿瘤临床极易误诊,病理学表现具有诊断提示意义,临床和病理医师提高对直肠神经内分泌肿瘤病变的认识,将其列入诊断和鉴别诊断思路,可减少和避免漏诊、误诊。

【关键词】直肠神经内分泌肿瘤;临床病理特征;回顾性分析;误诊

直肠神经内分泌肿瘤因起病隐匿,临床表现无特异性,使其诊断有一定的难度,容易误诊和漏诊,临床医师应当高度重视。本文回顾性分析22例经病理证实的直肠神经内分泌肿瘤患者的资料,结合相关文献,总结直肠神经内分泌肿瘤的临床病理学特征和误漏诊原因,旨在提高临床和病理医师对该病的认识。

1资料与方法

1.1一般资料

收集2007年7月至2017年10月期间在中国中医科学院广安门医院经手术、病理证实的22例直肠神经内分泌肿瘤的临床病理资料,其中男12例,女10例,年龄35~81岁,平均年龄56.7岁。1.2诊断、分类和分级标准诊断直肠神经内分泌肿瘤以2010年WHO消化系统肿瘤病理学分类标准,分为:①神经内分泌肿瘤(neuroendocrinetumor,NET):是高分化神经内分泌肿瘤,由相似于相应正常内分泌细胞特征的细胞所组成,核异型性轻至中度,核分裂象数低,其中包括NET1级(类癌)和NET2级;②神经内分泌癌(neuroendocrinecancer,NEC):是低分化高度恶性肿瘤,由小细胞或大至中细胞组成,有显著核异型性,多灶性坏死和核分裂象数高;③混合性腺神经内分泌癌(mixedadenoneuroendocrinecarcinoma,MANEC):是一种形态学上能形成可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤;④部位特异性和功能性神经内分泌肿瘤。根据核分裂象计数和(或)Ki-67增殖指数,将肿瘤划分为NETG1、NETG2和低分化神经内分泌癌NECG3。G1<2个/10HPF核分裂象,和/或Ki-67为≤2%;G2:2~20个/10HPF核分裂象,和/或Ki-67为3%~20%;G3:>20个/10HPF核分裂象,和/或Ki-67>20%[1,2]。

1.3方法标本

经4%中性甲醛固定,常规石蜡包埋,4μm厚切片,行HE染色,光镜下观察。免疫组化采用SP法。所用抗体CD56、Syn、CgA、Ki-67、NSE和广谱CK(AE1/AE3),均购于北京中杉生物技术开发有限公司,操作步骤和抗原修复按说明书进行。

1.4结果

判定阳性判读为肿瘤细胞Ki-67胞核阳性,其余抗体均胞质和/或胞膜阳性。

2结果

2.1临床表现

22例患者均无特异性临床症状,表现为排便习惯改变者18例(81.8%),腹痛者2例(9.1%),便血者8例(36.4%),肛门坠胀、疼痛和瘙痒等肛周不适症状者10例(45.5%),体重减轻者3例(13.6%)。

2.2诊断及误漏诊情况

22例患者中有6例依据临床表现考虑诊断为直肠神经内分泌肿瘤,并经肠镜和病理学检查而被确诊。15例在术前误诊,其中误诊为混合痔8例,直肠息肉5例,肛瘘2例,误诊率达68.2%。1例被漏诊,该病例为直肠腺癌行根治术后手术切缘中被发现(表1)。

2.3病理结果

本组22例患者均经过术后病理诊断确诊,病理类型为直肠高分化神经内分泌肿瘤(NET1)。瘤体直径<1cm者20例,1~2cm者2例。浸润深度限于黏膜和黏膜下层者21例,累及浅肌层者1例(表1)。大体表现为扁平或息肉样病变,体积通常小、质地稍硬,灰白至微黄色,为位于黏膜或肠壁的结节,被覆完整黏膜,常可以推动。显微镜下,肿瘤细胞小而一致,呈缎带状、实性巢状、花环状、小梁状或腺样排列方式(图1)。所有病例均进行了CgA、Syn、NSE免疫组织化学染色,结果显示CgA阳性率为31.8%(7/22),Syn阳性率为100.0%(22/22),NSE阳性率为50.0%(11/22),其中有13例检测了CD56、AE1/AE3和Ki-67,AE1/AE3阳性率为84.6%(11/13),CD56阳性率为100.0%(13/13),13例肿

3讨论

神经内分泌肿瘤(NET)是一种临床较为少见的肿瘤,可发生于全身多器官和组织,胃肠道、肺和支气管是其好发部位。在亚洲,直肠NET是胃肠胰NET(GEP-NET)中最为常见类型,约占GEP-NET的50%[3]。

3.1临床特征

直肠NET多见于50~70岁中老年人,男性发病略多于女性[4,5],肿瘤通常生长缓慢,体积小,内镜下多表现为凸向腔内的黏膜下肿物,广基或无蒂,质地偏硬,表面大多光滑,多位于黏膜固有层或黏膜下层,少部分浸润深度可达固有肌层,并出现局部和远处的转移[2]。直肠NET临床表现不典型,患者常以腹痛、腹胀、呕吐,大便习惯的改变,排便次数增多、便血或疼痛等症状就诊。本研究22例直肠NET中,患者的平均年龄为56.7岁,其中男性12例(54.5%),男女发病比例为1.2∶1,与文献报道一致。所有患者均无典型的临床表现和“类癌综合征”,其中主诉排便习惯改变(81.8%)和肛门疼痛等肛周不适(45.5%)症状者占大多数,临床医师常会与直肠息肉、痔和肛瘘等多种疾病相混淆。本项研究临床诊断仅为6例,诊断率27.3%(6/22),分析其误漏诊原因为:①临床医师对本病的认识不足,片面强调局部症状体征,对患者的临床表现缺乏全面的综合分析。②直肠NET表现隐匿,仅有极少数患者伴有类癌综合症,与多种疾病的临床表现相似,缺乏典型的症状和体征。③切除标本未常规进行病理和免疫组化检查。④直肠NET瘤体小,位置表浅,容易造成临床及病理漏诊。22例直肠NET,瘤体直径<1cm者占90.9%(20/22),浸润深度局限于肠壁黏膜层及黏膜下层占95.5%(21/22),因此临床医师很难通过直肠指诊等检查手段早期发现病变,造成临床诊断困难。此外,直肠NET在病理HE切片上经常表现为单个散在或小簇状肿瘤细胞,容易被病理医师忽视,病理医师阅片时应当提高警惕,对诊断有疑问的地方,需做深切或连续组织切片检查,并辅以免疫组织化学染色以明确诊断,避免漏诊(图2和3)。⑤临床医师对反复发作的腹痛、便血等症状患者,肛瘘或肛周病变原因不明者,应当做内镜超声(EUS)检查,观察有无黏膜下低回声占位和内部回声欠均匀等表现,有助于提高诊断率,避免误诊和漏诊。

3.2病理诊断

显微镜下肿瘤细胞由均匀一致的细胞构成,核呈圆形,位于中心,胞质稀少,核分裂活性较低,典型的结构呈实性小巢或岛屿状排列、以及小梁状、缎带状或花环状生长方式。本病确诊有赖于免疫组织化学染色检查。在免疫组织化学染色方面,本次研究选择了CgA、Syn、NSE、CD56、AE1/AE3和Ki-67六项抗体。结果显示,22例肿瘤中CgA阳性率为31.8%,Syn阳性率为100.0%,NSE阳性率为50.0%,其中13例还检测了CD56、AE1/AE3和Ki-67,CD56阳性率为100.0%,证实了直肠NET肿瘤细胞具有神经内分泌性质,能够表达广谱内分泌标志物(CgA、Syn、NSE和CD56)。Ki-67是一种增殖活性标志物,应用于胃肠胰神经内分泌肿瘤的分级。高分化神经内分泌肿瘤(NET1)中Ki-67增殖指数≤2%[2]。本组研究,13例患者Ki-67增殖指数均≤2%,与报道相符。在日常工作中,联合应用多项免疫组织化学染色标记物检测将有助于提高直肠NET的诊断率。

3.3鉴别诊断

直肠NET应与以下肿瘤鉴别:①腺癌,瘤细胞缺乏NET的单形性的核的特征,非典型性增加,伴有腺样分化,一般缺乏神经内分泌分化。瘤细胞CEA和上皮标志物等呈阳性。②淋巴瘤,小的单形性淋巴细胞类似于神经内分泌肿瘤细胞,特别是在小的活检标本中。浸润的淋巴细胞LCA和其他淋巴细胞标记物呈阳性。③小细胞癌,肿瘤细胞体积小,为圆形、卵圆形或梭形细胞核和少量胞质,核分裂象多,坏死常见,瘤细胞呈巢状或片状生长方式,细胞核增殖指数Ki-67高表达。因此常规形态学和免疫组织化学检查是本病诊断和鉴别诊断的关键。

3.4治疗和预后

直肠NET是一种恶性度低,预后较好的肿瘤。NET的治疗和预后取决于肿瘤大小、浸润肠壁的深度和有无淋巴结及远处转移。SogaJ[6]研究发现,直径≤5mm的直肠NET,淋巴结转移率为3.7%,直径≤10mm的直肠NET,淋巴结转移率为9.7%。LinHH等[4]对63例结直肠NET病例的研究结果显示,直径>20mm的肿瘤,淋巴结和远处转移率明显增加[7,8]。除了肿瘤的大小以外,miR-885-5p和CIMP也成为预测直肠NET恶性度的有用生物学指标。miR-885-5p的高表达与肿瘤的淋巴血管侵犯有关[9]。直肠NET的治疗以手术切除为主,手术方法包括局部切除和根治性手术。肿瘤直径<1cm,且局限于黏膜或黏膜下层者,可通过内镜或局部切除进行治疗;肿瘤直径介于1~2cm之间,可以采取局部切除治疗,但是如果活检标本内肿瘤有淋巴血管侵犯证据时,应考虑根治性手术切除;直径>2cm和或浸润固有肌层的NET,通常采取根治性手术切除[4,10,11]。对于发生转移的病例,治疗方案仍存在争议。NagataK等人[12]报道直肠NET伴发肝转移的患者,行肝切除术和内镜下NET切除术后,患者术后生存状况良好,未见复发。目前尚未证实化疗对转移性胃肠道NET有效。肿瘤分级为NEC和NETG2(Ki-67增殖指数>15%)的患者,推荐使用辅助化疗[13-15]。近年来,随着内镜技术的发展,内镜黏膜下切除术(EMR)及内镜黏膜下剥离术(ESD)也成为治疗直肠NET的重要手段。YamashinaT等人[16]对6例瘤体直径≤10mm直肠NETG1的研究发现,同ESMR-L和ESD方法比较,采用UEMR(underwaterendoscopicmucosalresection)被证实是一种安全、有效的手术方式,病变整块切除率高,术后也未出现穿孔和迟发型出血等并发症。但此次研究样本例数较少,结果还有待多中心研究证实。综上所述,直肠NET大多数瘤体小,位置表浅,具有惰性特征[17],临床表现形式多样,容易漏诊和误诊,因此,我们必须加强对直肠NET的认识,重视患者的非典型症状,结合内镜、病理活检和免疫组化检查综合分析,争取做到早发现、早治疗,提高NET患者的生存率。

【参考文献】

[2]中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识意见[J].中华病理学杂志,2011,40(4):257-262.

作者:曾艳 李理 汪芸 张玲 解荣庆 路迎冬 单位:中国中医科学院广安门医院病理科

中华内分泌代谢杂志责任编辑:张雨    阅读:人次
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