耐药结核性脑膜炎的临床特点范文

【摘要】

目的分析探讨成人耐药结核性脑膜炎(结脑)的诊治及疗效。方法对2010年1月－2015年12月住院的32例成人耐药结脑病例资料进行回顾性分析并电话随访了解病人的预后情况。结果通过对32例耐药结脑患者的临床表现、脑脊液检查、影像学特点分析耐药结脑的好转率，其中好转31例（96.88%），死亡1例（3.12%）。结论耐药结脑病情危重，早期诊断困难，以脑膜、脑实质受累为主，同时可累及脊髓、脊膜，并可合并颅外结核（肺结核、腹腔结核、胸腰椎结核、肾及肾上腺结核等）。经早期抗结核并辅助治疗，疗效满意。研究表明本病预后与临床表现严重程度有关，与年龄、受累部位无明显相关。

【关键词】

结核性脑膜炎；耐药；诊断；治疗；预后

结核性脑膜炎（TBM）是结核分枝杆菌（Mtb）引起的以脑膜病变为主的非化脓性炎症，脑实质及脑血管常易受累[1]，还会遗留多种神经系统并发症[2]，病死率高达45%[3]。近年来，随着结核分枝杆菌耐药菌株的增多，而且在不同国家或地区由于社会、经济、文化和行为等方面原因的影响，许多对抗结核药敏感的结核患者在治疗过程中发展为获得性耐药结核患者，使得耐药结脑的发病率及病死率逐渐增高[4，5]。尽管“获得性”和“原发”耐药的定义从概念上是相对清楚的，但实际上当既往治疗患者不容易被确认时，它们经常容易被错误分类，因此“初始”耐药通常是指“原发”耐药包括“未知”或者“不明确”获得性耐药。这个问题目前进一步简化为新患者中耐药和复治患者耐药[6]。现回顾分析我院2010年－2015年收治的32例耐药结核性脑膜炎患者的临床资料并进行疗效分析。

1资料与方法

1.1一般资料2010年-2015年我院近5年共收治849例结核性脑膜炎患者，其中耐药结核性脑膜炎患者68例（8.01%），其中随访到32例（3.77%）耐药结脑患者的远期结局。患者年龄在17～80岁之间，中位年龄38岁，其中17～29岁12例（37.50%），30～59岁18例（56.25%），60岁以上2例（6.25%）。男20例（62.5%），女12例（37.5%）。汉族29例（90.63%），回族1例（3.12%）、藏族1例（3.12%），及羌族各1例（3.12%）。合并颅外结核18例（56.25%），部分患者同时合并2种及以上部位的颅外结核，其中包括继发性肺结核3例，腹腔结核3例，腰椎结核2例，骶髂关节结核1例，结核性心包炎1例，继发性肺结核合并血行播散性肺结核4例，继发性肺结核合并结核性胸膜炎1例，继发性肺结核合并胸椎结核及肾上腺结核1例，继发性肺结核合并腹腔结核及肾结核1例，肾上腺结核合并肾结核1例。所有患者均未长期使用免疫抑制剂且获得性免疫缺陷综合症（HIV）抗体阴性。

1.2治疗方法

1.2.1抗结核药物治疗32例患者发病后均常规给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇（商品名：乙胺丁醇胶囊）或链霉素四联抗结核治疗，其中29例（90.63%）初治患者使用上述一线抗结核药物治疗后症状无缓解或加重，脑脊液检查及头颅影像学检查无好转，考虑为原发性耐药结脑，3例（9.38%）患者初治有效，但未坚持服用抗痨药物后症状复发，复治时对一线抗结核药物无效，考虑为获得性耐药结脑。本组32例患者均更改治疗方案，选用对氨基水杨酸钠、丙硫异烟胺、左氧氟沙星（商品名：可乐必妥）、丁胺卡那霉素（商品名：阿米卡星）二线抗结核药物抗结核治疗，根据病情，部分患者加用氯苯吩嗪、克拉霉素、卷曲霉素或配合异烟肼、氟甲强的松龙（地塞米松）椎管内注射，加强局部抗结核治疗。同时给予保肝治疗，治疗疗程1年半～3年。

1.2.2糖皮质激素根据具体情况初始剂量地塞米松10～30mg/d，加入静脉滴入，使用15～30d，待临床症状和脑脊液指标好转后，逐渐减量，减至5mg/d后改为泼尼松口服，总疗程1.0～1.5个月[7]。

1.2.3脱水治疗32例患者均存在颅内高压，给予快速静滴20%甘露醇脱水治疗，根据腰穿压力及病情调整给药时间，部分患者辅以甘油果糖进行脱水治疗。

1.2.4疗效判定及预后疗效判定标准：发热、头痛等症状逐渐缓解，意识障碍者意识渐清，脑脊液蛋白含量逐渐下降，糖及氯化物含量渐升高，细胞数呈下降趋势。采用改良Rankin量表（mRS）对患者的预后进行分析，从年龄、临床表现严重程度（主要以除头痛、恶心、呕吐等非特异性表现外，是否合并癫痫、意识障碍、运动障碍、尿便障碍等其他临床表现来区分）、合并颅外结核3个方面分析影响本病预后的因素，mRS评分＞2为残疾（生活不能自理，需他人协助）。

1.2.5观察指标观察患者的临床表现及体征：发热、头痛、呕吐、意识障碍，癫痫，颅神经损害，精神行为异常，感觉障碍等；以及治疗后出现的并发症：激素相关性青光眼及骨质疏松等，采用mRS量表对患者的预后进行评分，并进行电话随访。

1.3统计学方法使用SPSS17.0软件包对所收集的数据进行分析与检验。连续变量，若服从正态分布，采用均数±标准差进行描述，采用独立样本t检验进行统计学分析；计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用卡方检验。检验水准α=0.05。

2结果

2.1临床表现32例患者均以发热、头痛、呕吐为主要表现；脑膜刺激征均阳性；余常见临床表现及体征依次为：意识障碍，癫痫，颅神经损害，精神行为异常，感觉障碍等。

2.2脑脊液检测分析32例患者均存在颅内高压，脑脊液压力冲管（＞250mmH2O）者9例（28.13%），所有患者脑脊液的白细胞数均有不同程度的升高，脑脊液蛋白均升高，糖、氯化物均降低。符合结核性脑膜炎的脑脊液表现。其中4例（12.50%）患者脑脊液结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）实时荧光检测阳性，2例（6.25%）显示对异烟肼、利福平耐药。

2.3头颅影像学检查32例患者均行头部三维增强MRI，其中单纯脑膜强化者13例（40.63%），脑内结核瘤型20例（62.5%），脊髓型6例（18.75%），脑积水15例（46.88%），混合型18例（56.25%）。对32例患者进行电话随访，好转31例：20例（62.5%）完成抗结核治疗，9例（28.13%）仍在继续抗结核治疗，2例（6.25%）症状好转后自行停药；1例（3.13%）死亡。治疗后，27例（84.38%）患者mRS≤2分，5例mRS评分≥3分：1例出现激素相关性青光眼及骨质疏松，1例出现药物性库兴综合征。见表2。治疗后mRS评分≤2分的患者年龄为（32.33±9.07）岁，mRS评分≥3分的患者年龄为（35.87±15.18）岁，两组患者比较差异无统计学意义（t=−0.651，P=0.520）。mRS评分≤2分的患者中，合并其他临床表现者14例，未合并其他表现者13例；mRS评分≥3分的患者中，合并其他表现者5例，无未合并其他表现者；两组不同评分患者的预后在临床表现上比较差异有统计学意义（χ2=4.055，P=0.044），未合并其他临床表现的患者预后更好。mRS评分≤2分的患者中合并颅外结核者13例，未合并者14例；mRS评分≥3分的患者中，合并颅外结核者4例，未合并者1例；两组不同评分患者的预后在合并颅外结核表现上差异无统计学意义（χ2=1.719，P=0.190）。见表3。

3讨论

TBM是中枢神经系统最严重的感染性疾病之一，且随着结核分枝杆菌耐药菌株的增多，耐药结脑的发病率及病死率逐渐增高[4，5]。本文研究耐药TBM预后相关的危险因素，寻找影响预后不良的主要因素，以期对于耐药TBM患者及时干预，改善预后。耐药结核病，尤其是耐多药结核病（MDR-TB）是目前结核病控制工作中面临的严峻挑战。据世界卫生组织（WHO）估计，全球每年发生MDR-TB约51万例[8]，我国每年发生MDR-TB约12万例[9]，耐药结核病的治疗困难大，耐药TBM的危险性更大，目前关于其的报道较少。本文研究的32例耐药结脑患者中，经积极二线抗结核治疗，仅1例（3.13%）死亡。耐药TBM的早期诊断困难，且临床表现无特异性，主要依靠脑脊液常规与生化的改变，再结合神经系统损害的临床症状、相关病史以及影像学结果来综合判断。TBM患者出现下列情况之一应警惕耐药的可能[10]：即脑脊液细菌培养可见结核杆菌生长且证实为耐药菌株者；不规则治疗超过3个月或中途自行停药者；规范化抗结核药物治疗效果不佳者；传染源是久治不愈的结核病或不规则治疗者；复发性结核性脑膜炎患者；肺结核或肺外结核治疗过程中合并结核性脑膜炎者；合并肺结核且痰培养证实为耐药菌株者。

TBM在CT和MRI上的表现是相似的，都表现为基底池渗出和颅内结核瘤的形成。前者则表现为明显的强化，会出现斑片、团块、串珠、结节样病变，严重者则表现为池鼻塞出现有铸形强化[11]，而基底节渗出是结核性脑膜炎最主要的表现[12-13]。耐药结脑的早期诊断和治疗是提高预后的关键。除此之外，影响患者预后的因素多种多样，本研究结果显示，耐药结脑的高发年龄以30～59岁居多（56.25%），且患者的预后在年龄上不存在统计学差异。这可能与本文收集样本量小有关，难以反映此因素对患者结局的真实预后。

有研究发现，结核性脑膜炎患者入院时病情轻重是治疗成败的重要因素之一[14]。在本文研究中，患者临床表现的多样性及严重程度与患者的预后密切相关，患者出现昏迷为脑实质炎症损害、脑水肿所致；患者出现肢体瘫痪，标志结核杆菌已侵犯脑实质、脑血管、脊髓，直接影响到患者肢体功能康复和生活质量，故而能直接影响患者预后。本文研究的32例耐药结核患者除给予抗结核药物治疗外，均给予小剂量激素辅助治疗。2008年，有研究显示糖皮质激素能够降低结核性脑膜炎患者的死亡风险，以及减少神经系统后遗症[15]。糖皮质激素的作用较为复杂，主要机制有：①减轻炎症反应：通过抑制炎症基因或增强抗炎基因的转录，减少炎性因子与炎症蛋白质的合成，减轻炎性物质渗出和脑膜充血水肿，从而改善脑组织血供及颅内压，进而提高患者预后[16]；②激素的免疫抑制作用：糖皮质激素能使结核杆菌处于活跃繁殖的状态，而抗结核药物对繁殖菌最为敏感；在有效抗结核治疗的前提下运用糖皮质激素，可迅速控制病情，转害为利，减少后遗症。此外，据国外研究显示，HIV感染也与TBM的预后密切相关[17]。而本文因所有患者HIV抗体阴性，故未能将此列入研究。在使用激素的过程中，应严密监测其药物的不良反应及并发症。本文研究的32例患者因长期使用激素，其中1例出现激素相关性青光眼及骨质疏松，1例出现药物性库兴综合征。影响患者的预后因素很多，本文资料研究结果显示患者年龄、合并颅外结核与临床预后无统计学意义，这可能与病例数少有关。尽管随着抗结核方案的持续改进，耐药结核性脑膜炎的预后情况不断改善，但仍有部分患者因此死亡或者遗留后遗症。本研究分析发现临床表现的严重程度及多样性直接影响患者的预后，癫痫发作的患者早期积极抗癫痫治疗，肢体瘫痪的患者早期积极行康复锻炼，可能将有助于改善患者预后。同时也需要更大样本的研究予以进一步验证。

作者：邓倩 赖晓晖 单位：四川大学华西医院神经内科