肺泡蛋白沉积症的治疗范文

《中国医学科学院学报》2015年第五期

肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis，PAP，aPAP)是一种罕见的以肺泡表面活性物质异常沉积于肺泡腔内，从而影响肺泡换气功能为主要特征的肺部疾病，其临床表现多样，可从无明显临床症状到危及生命的严重呼吸衰竭不等［1］。PAP分为自身免疫性、继发性和遗传性3型，其中以自身免疫性肺泡蛋白沉积症(autoimmunePAP，aPAP)最为常见。aPAP的特征为粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor，GM-CSF)自身抗体增高。由于患者体内抗GM-CSF自身抗体产生过多，导致肺泡表面活性物质清除不足，引起肺泡表面活性物质异常沉积［2］。外源性GM-CSF可有效治疗aPAP，但通常不作为重症aPAP的一线治疗。本文报告了1例吸入性GM-CSF作为首选治疗有效治疗重症aPAP。

一、临床资料

患者，男，48岁，2010年4月因反复咳嗽、咳痰、痰中带血、发热于外院就诊，发现右肺门肿块(图1)并行右肺中叶切除术，术后病理提示化脓性炎伴脓疡形成及炎性肉芽组织形成。术后1周出现发热，发现脾脓肿、脑脓肿及左下腹皮下脓肿，穿刺培养提示星型诺卡菌感染，给予复方新诺明、异帕米星、利奈唑胺抗感染治疗后好转。

2012年6月复查胸部CT示双肺多发铺路石样改变(图2)，当地医院怀疑诺卡菌感染复发，给予抗诺卡菌治疗，无明显改善。2013年5月出现胸闷及呼吸困难，查肺功能示第一秒用力呼气容积(forcedex-piratoryvolumeat1second，FEV1)占预计值50.0%，第一秒用力呼气容积与用力肺活量的比值(forcedexpira-toryvolumeat1second/forcedvitalcapacity，FEV1/FVC)为99.1%，肺总量(totallungcapacity，TLC)占预计值42.9%，肺一氧化碳弥散量(diffusingcapacityofthelungforcarbonmonoxide，DLCO)占预计值38.5%;查胸部CT示肺部间质性炎症，痰培养见白色念珠菌和曲霉菌，先后进行抗真菌、抗诺卡菌及短期糖皮质激素治疗，效果欠佳。2013年8月10日出现呼吸困难加重，期间查血气(吸氧条件不详):PO240.0mmHg(1mmHg=0.133kPa)、PCO231.0mmHg，HCO－320.6mmol/L。2013年9月5日行经支气管镜肺活检，病理提示镜下肺泡间隔轻度增宽，胶原纤维组织增生，肺泡腔内充满嗜伊红细颗粒渗出物，免疫组织化学检查示SP-A(+)、CD68(+)，抗酸染色(－)、过碘酸雪夫染色(PAS)(+)、刚果红染色(－)，六铵银染色示网状支架存在，诊断为PAP。2013年11月至北京协和医院就诊，复查肺部CT示双肺弥漫铺路石样改变，较前明显加重(图3)，查血清抗GM-CSF抗体浓度显著升高(10.52μg/ml)。

鉴于患者病变较重，全肺灌洗治疗风险高，且有潜在感染播散的可能，遂开始给予GM-CSF(特尔立，厦门特宝生物工程股份有限公司)吸入治疗，150μg每日2次，按照治疗1周，间隔1周循环进行。患者用药前胸闷气促明显，活动明显受限，局限于床上，需24h持续吸氧。雾化治疗1周后呼吸困难好转，1个月后症状明显改善，不需要吸氧。使用GM-CSF治疗过程中没有出现明显不良反应。2014年1月复查血气(自然状态下):PO280.5mmHg、PCO233.9mmHg，HCO3－21.0mmol/L;六分钟步行试验结果显示:总距离575m，最低血氧饱和度95%，测试过程无不适;复查CT示双肺磨玻璃影较前显著吸收(图4);肺功能检查示FEV1占预计值48.1%，FEV1/FVC83.15%，TLC占预计值59.7%，DLCO占预计值52.6%。

二、讨论

GM-CSF自身抗体升高被证实为aPAP的一个重要的诊断指标。结合本例患者临床表现、影像学和病理学改变以及GM-CSF自身抗体升高，考虑aPAP诊断明确。与正常人群相比，aPAP患者更容易出现机会性感染，包括诺卡菌、分枝杆菌、肺孢子菌、巨细胞病毒等，其中诺卡菌感染在PAP患者中最为常见。在一篇文献回顾中，对75例PAP合并机会性感染的病例分析发现，32例(43%)合并诺卡菌感染，28例(37%)合并分枝杆菌感染，15例(20%)合并真菌感染。进一步分析发现，在明确PAP和机会性感染起病时间的58例患者中，19例(33%)以PAP为初始诊断，以机会性感染为起病表现者23例(40%)，16例(27%)起病初期同时出现PAP和感染的表现，发生PAP和机会性感染两者之间的平均间隔为16个月。本例患者在最终病理确诊为aPAP后回顾肺部影像演变时发现，确诊诺卡菌感染初期的肺部CT并未出现明显PAP样改变，最早是在2012年6月的肺部CT提示双肺多发的铺路石样改变，因此可以推断本例PAP发生于肺部诺卡菌感染之后。本例未发现有遗传或其他继发因素，该患者GM-CSF自身抗体增高，支持aPAP的诊断，而并非感染所继发的PAP。本例患者在出现肺部PAP样改变15个月后才最终得以明确诊断，因此在对于诺卡菌感染后出现PAP相关临床和影像学表现者应警惕PAP的可能。

目前PAP的标准治疗为全肺灌洗术，即通过机械性冲洗，去除积聚于肺泡腔内的磷脂物质，使肺泡功能得以恢复。外源性吸入GM-CSF可有效治疗aPAP，并可作为初始治疗选择。有Meta分析结果表明，应用GM-CSF治疗aPAP的有效率为43%～92%，总体有效率为58.6%，复发率为29.7%，注射部位局部反应和呼吸道感染为主要并发症，雾化吸入相比于皮下注射有更好的治疗效果［12］。目前GM-CSF多用于轻中症PAP的初始治疗或全肺灌洗治疗后的序贯治疗，对于GM-CSF治疗重症PAP则少有报道。本例患者因为病情严重，合并感染，一般情况较差，难以承受全肺灌洗治疗，因此试用吸入GM-CSF作为初始治疗。在使用GM-CSF雾化吸入治疗前，该患者呼吸困难症状明显，需24h持续吸氧，试用GM-CSF治疗1个月后临床症状及影像学表现均迅速得到明显改善。因此，对于全身情况难以承受全肺灌洗术的患者，雾化吸入GM-CSF是一种可供选择的治疗方法。如果治疗成功，可以避免进一步全肺灌洗治疗。如果治疗部分有效或效果不理想，全肺灌洗依然可选择，如在体外膜肺氧合的支持下进行全肺灌洗治疗。

作者：詹永忠 田欣伦 徐凯峰 单位：中国医学科学院 北京协和医学院 临床医学 2007 级 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸科