电针治疗糖尿病神经病理性疼痛机制范文

《中国疼痛医学杂志》2015年第十一期

糖尿病是累及全身多器官和多系统最常见的慢性疾病之一，糖尿病神经病理性疼痛（diabeticneuropathicpain,DNP）是糖尿病最常见的慢性并发症，DNP与炎性痛、切口痛、其他神经病变性疼痛的发病基础不同，临床上常以双下肢肢体自发性疼痛、感觉过敏、诱发痛和其他不典型感觉异常为特征，严重影响患者的生活质量[1]。因其高发病率、高致残率的特点一直备受医学界的重视。目前对于DNP的治疗是首先控制血糖，其次是用药对症缓解疼痛症状及改善神经营养等，一般有疗效但效果和耐受性较差。

电针作为中医学中针灸的一种疗法，它具有针灸和电疗的双重优点，其确切的疗效和安全性已得到普遍认可。电针是指在毫针的基础上，通以一定波幅的电流，代替用手法运针所产生的人工机械振荡，并通过电流刺激兴奋穴位和组织，并使其处于较持续的刺激状态，从而提高疗效。电针具有针与电两种治疗的优势：能够精准的控制刺激参数，节省人力并提高治疗效果。韩济生教授在研究中发现：电针能提高患者痛阈，且具有高于手法运针的镇痛治疗效果，电针在治疗过程中能对机体产生电的生理效应，维持较长时间的针感，减少手法捻转的工作量，普遍为患者所接受。研究认为针刺镇痛是一个生理性调整过程，是痛觉传入信号和穴位传入的信号在中枢神经系统内相互作用的结果，神经、体液因素在这个过程中发挥了重要的作用。电针治疗DNP具有疗效确切、经济方便、安全、没有药物副反应以及从整体、多途径、多靶点发挥镇痛及调节血糖作用等诸多优点，因此关于电针治疗糖尿病神经病理性疼痛的研究越来越受到关注，国内外学者进行了大量的动物实验及临床研究以明确电针治疗糖尿病神经病理性疼痛的机制，但尚未有关于电针治疗DNP机制的研究进展的综述，因此本文就电针对糖尿病神经病理性疼痛治疗的机制的研究进展做一综述，为患者及临床医生选择电针作为治疗手段提供理论依据。

1.直接作用中枢神经系统镇痛

大量的研究和临床经验表明，电针刺激具有良好的镇痛效果。针刺镇痛是一种多通道、多水平的综合过程，通过刺激感受器、神经干和神经末梢，加强了传入粗神经纤维的活动，减弱传入神经细纤维的活动，这两种刺激信息在经过脊髓背角时，于脊髓水平发生相互作用。针刺可使脊髓背角发生突触后抑制，激活内侧网状结构，进而调整丘脑的束旁核。电针[2]可以通过“闸门”机制、中枢内源性阿片肽系统以及其他中枢性因素对疼痛信号的传导产生影响，电针刺激能使闸门关闭而缓解疼痛，并增加激活脑内的内源性阿片多肽能神经元，引起内源性阿片样多肽释放而产生镇痛效果。张吉等[3]认为，针刺镇痛涉及整个神经系统。脊髓是初步对针刺镇痛处理的第一站；脑干是镇痛信息整理的中继站；丘脑是加强针刺镇痛和控制镇痛的协调中枢；边缘系统也对针刺镇痛起协调作用；大脑皮层是最高中枢，对针刺镇痛有兴奋和抑制的双重作用。针刺的信号通过脊髓入脑，经过复杂的整合过程，通过上行抑制束旁核及下行抑制脊髓背角，可以兴奋这个内在的镇痛系统，从而发挥镇痛作用。此外，针刺镇痛的效应也可以通过其他神经递质例如P物质、5-羟色胺、血管紧张素Ⅱ、脑源性神经营养因子的改变反映出来。电针治疗DNP可通过激活中枢下行抑制系统而达到镇痛作用。中枢痛觉下行抑制系统起始神经元主要位于中脑导水管周围黑质、延髓腹内侧头端网状结构等，这些结构发出轴突沿脊髓后侧索下行与痛觉传入末梢中枢端以及背角感觉神经元形成突触，通过抑制痛觉传入纤维末梢释放兴奋性神经递质以及使背角神经元超极化从而抑制痛觉信号传递。国内已有学者[4]综述了在糖尿病神经病理性疼痛的发病机制中存在中枢下行性抑制系统功能减退，会引起损伤神经的异常放电。而电针刺激可以激活中枢下行抑制系统，其下行冲动经脊髓背外侧索投射至脊髓后角，以调制伤害性信息传入。

2.抑制脊髓背角神经元中枢敏化

伤害感受的过度刺激可引起脊髓背角神经元兴奋性持续升高的这一现象称之为中枢敏化。其产生的主要原因是细胞内信号转导通路的激活和细胞的可塑性改变，中枢敏化表现为感受野扩大，对刺激的反应程度加强以及持续时间延长、阈值降低。对中枢敏化机制的研究主要集中在两个方面。（1）细胞内信号转导通路的激活：丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）级联信号通路是介导细胞反应的重要信号系统，在细胞的增殖、分化和凋亡过程中发挥重要作用。许多研究表明MAPK级联通路对于痛觉中枢敏化具有重要的调节作用。MAPK信号通路可能在伤害性神经元可塑性变化及痛觉中枢敏感化中扮演“枢纽”的角色,MAPK级联信号通路痛觉中枢敏感化中至少起两方面的作用：①通过磷酸化一些关键膜蛋白调节神经元的兴奋性发挥短期作用；②通过改变基因表达合成新的蛋白长期维持神经元可塑性改变发挥长期作用。在疼痛的发生和维持程中，MAPK级联信号通路发挥调节作用，但其各个亚族活化所发挥的作用时间和部位不尽相同；Chang[5]等在完全弗氏佐剂诱导炎性痛模型中证明，EA刺激“足三里”和“昆仑”两个穴位，能够有效抑制脊髓中p-p38MAPK的表达。

蔡[6]等试验证明电针能有效降低p38MAPK的表达，继而改善大鼠的痛觉过敏及运动功能。其他多种信号通路如PKA、PKC、PKG等都共同参与了痛觉中枢敏感化的形成和发展。（2）兴奋性神经元传递增强或抑制性神经元传递减弱，兴奋增强主要表现在脊髓背角突触前谷氨酸递质释放的增加或突触后α-氨基羟甲基异恶唑丙酸（AMPA）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体表达的增多及功能的增强；抑制减弱主要表现在背角抑制性神经元的凋亡，γ氨基丁酸受体递质和受体的减少等。柯昌斌[7]等在动物实验中发现糖尿病可导致大鼠脊髓后角mGluR5的表达和活化增强，同时大量释放兴奋性谷氨酸，谷氨酸被激活后通过G蛋白偶联生成第二信使甚至是第三信使，作用于特定的靶位，形成和维持痛觉过敏和触诱发痛。李翠贤[8]等实验观察发现电针组、假电针组脊髓微透析液中谷氨酸和天冬氨酸含量与同时段模型组比较明显减少，并且电针可以显著减轻实验大鼠的机械痛敏状态，认为电针治疗神经病理性疼痛可能与降低脊髓兴奋性氨基酸的含量有关。闫丽萍[9]等通过研究电针刺激坐骨神经慢性压迫损伤大鼠模型，发现电针能有效地减少脊髓兴奋性氨基酸递质的释放、促进抑制性氨基酸递质释放，并提高大鼠机械痛阈、热痛阈。

3.降低与疼痛相关分子水平的表达

降钙素基因相关肽（Calcitoningenerelatedpeptide,CGRP）是神经系统内最丰富的神经肽之一，它广泛分布于中枢和外周神经系统。CGRP含量改变会使神经系统的功能发生异常。实验表明DNP大鼠脊髓中CGRP含量明显下降，而电针刺激可减轻脊髓CGRP的下降程度，可能与电针具有“活血”、改善靶组织微循环及血供，进而表达合成CGRP增多[10]有关。

4.降低血糖血脂、改善微环境及神经传导功能

电针具有调节血糖血脂、改善微环境及促进神经的修复等作用，在治疗DNP中有一定优势。研究认为，长期高血糖所导致的氧化应激性代谢紊乱是DNP的主要发病机制，氧化应激引起外周神经受损及脊髓背角浅层抑制性中间神经元凋亡，通过中枢敏化而引起病理性疼痛症状。故可以通过降低血糖血脂、改善糖尿病周围神经病变的微环境及神经传导功能、清除氧自由基而达到缓解DNP的症状。（1）影响糖、脂代谢及神经传导功能：从DNP的发病机理上来看，其发生的主要原因是由于高血糖状态，故从根本上改善糖脂的代谢能有效缓解DNP的发生发展。有研究发现电针刺激能降低链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）诱导的糖尿病大鼠的血糖水平，刺激双侧的足三里穴能升高血浆胰岛素和β-内啡肽水平，田[11]等发现电针刺激糖尿病大鼠胰俞穴能提高胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗、降低血糖血脂，达到治疗DNP的目的。Malik[12]等发现糖尿病周围神经病变的主要形态学特点是有髓神经纤维的脱髓鞘和轴索变性，无髓神经纤维的变性再生，神经内膜微血管病和后期的神经纤维缺失;张[13]等通过大鼠实验发现电针能改善糖尿病周围神经病变大鼠周围神经有髓纤维的形态及功能，达到防治DNP的作用。因此，电针可通过改善糖脂代谢、降低血糖来治疗DNP，或改善糖尿病周围神经病变、恢复神经传导功能而减少DNP的发生。（2）改善微环境及清除氧自由基：电针具有改善DNP患者微循环障碍及神经细胞缺血缺氧，减轻或消除体内淤血，并降低血粘度等作用。糖尿病时支配神经的毛细血管会出现管壁肥厚、内皮细胞肿胀增生、基底膜肥厚、管腔狭窄等病理变化[14]，导致供血神经缺血缺氧并降低Na+/K+-ATPace活性，进而发生神经变性坏死。而电针具有改善微循环和血液流态的作用，陈[15]等在实验中证实电针能改善糖尿病大鼠坐骨神经及其支配的靶组织的微循环、提高Na+/K+-ATPace活性，进而改善糖尿病患者的神经形态及功能、增加神经及其支配的肌肉的血流量；有研究表明电针能有效降低血糖血脂、血液粘度及P-selectin、E-selectin等粘附分子水平，达到全身治疗的作用。

5.针灸对DNP作用的其他机制

（1）小胶质细胞：脊髓小胶质细胞是电针镇痛新的研究靶点，研究发现电针能抑制小胶质细胞及MAPK传导通路活化，达到镇痛及防治DNP的目的。研究表明，小胶质细胞在糖尿病神经病理性疼痛的发生与发展中具有重要作用，主要与小胶质细胞的活化、MAPKs信号通路的转导有关，而MAPK传导通路的激活在机械性痛觉过敏中起重要作用。研究发现，脊髓小胶质细胞与STZ诱导的糖尿病DPN的发生发展密切相关，小胶质细胞在活化后主要通过p38MAPK信号转导通路与钙调蛋白依赖的蛋白激酶途径激活，并释放多种炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α等）以及增加COX-2和iNOS的表达，参与介导DNP的形成，触发一系列复杂的疼痛反应。Daulhac[16]等实验中证实，在STZ诱导DNP中，p38MAPK的激活对疼痛的维持起重要作用，并增加腰段脊髓和背角神经根活化的p38MAPK。GimGT[17]等发现给予神经病理性疼痛的模型的大鼠行电针治疗，可以抑制小胶质细胞的激活、减少炎性因子的释放或抑制炎症，从而缓解机械性及热痛觉过敏。ChoiDC[18]等在脊髓损伤（SCI）模型中也发现：电针是通过抑制小胶质细胞活化及炎症反应，抑制小胶质细胞上超氧阴离子诱导的p38MAPK和ERK的激活，抑制小胶质细胞上的ERK信号传导通路使PGE2水平减少，从而减轻SCI大鼠的神经病理性疼痛。（2）神经营养因子：电针可通过增加脊髓和外周神经的神经营养因子（Nervegrowthfactor,NGF）的表达来缓解DNP的症状。神经营养因子是指机体产生的能够促进神经细胞存活、生长、分化的一类蛋白质因子，具有引起神经元形态学差异，加强神经修复和再生，为神经元提供营养、改善细胞代谢，促进结构蛋白和功能蛋白的合成等生理特征。神经营养因子包括神经生长因子（NGF）、胶质细胞源性营养因子（glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF）和胰岛素样生长因子等。神经生长因子（NGF）是指机体产生的能够维持交感神经元和感觉神经元生长、发育和功能所必需的营养因子，具有刺激轴突生长，维持轴突口径，阻止成年神经元损伤后神经元的死亡以及调节神经递质传递等功能。高[19]等研究表明在大鼠糖尿病模型中，造模一周即出现明显的机械痛阈下降，脊髓背角和背根神经节内NGF表达水平亦出现显著下调，且NGF表达水平与机械痛阈存在正相关性，说明大鼠糖尿病神经病理性疼痛的发生与周围和中枢神经系统的NGF动态变化具有相关性，即当背根神经节中NGF降低时会伴随痛觉过敏，而当NGF在脊髓背角神经元内进一步下降时会伴发触诱发痛。Steinbacher[20]等发现STZ诱发糖尿病大鼠颈上神经节中NGF显著减少，Rask[21]等报道糖尿病大鼠小腿肌肉和坐骨神经中NGFmRNA水平在早期即可出现降低，还有研究发现糖尿病神经病变患者皮肤NGF和P物质（SP）含量下降，并且与感觉功能的损害程度相关。Manni等发现电针刺激疗法可以有效缓解STZ诱导的DNP大鼠的热痛觉过敏,其机制是增加了脊髓和外周神经中神经生长因子的合成及调节了感觉神经。（3）细胞周期素依赖性蛋白激酶5：细胞周期素依赖性蛋白激酶5（cyclin-dependentkinase-5,CDK5）是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶家族中的一个特殊成员，但CDK5不参与细胞周期调控，这是因为其激活因子p35和p39主要分布在有丝分裂后的神经元中。已有文献表明CDK5在糖尿病及疼痛的发生发展中具有重要的作用。Hwang等人研究发现：在STZ诱导的糖尿病大鼠中存在机械痛敏及脊髓p35表达下降，同时表明电针刺激会防治DNP大鼠的热和机械痛敏还可使p35的表达增加，在电针联合一个有效剂量的NMDA受体拮抗剂（MK-801）治疗DNP时，p35的表达会增加并且会减少p35裂解为p25。

6.小结

近年来对电针治疗DNP的机制已取得一定的进展，电针镇痛涉及整个中枢神经系统，减轻中枢敏化、改善糖脂代谢及神经传导、促进神经营养因子表达及抑制小胶质细胞的活化等途径在电针治疗DNP中也起到一定的作用。但是电针治疗DNP的机制及其复杂，且是多种机制相互影响，因此，尚需要进一步的研究，为临床治疗DNP提供科学的理论依据。

作者：杨欢 郑小兰 徐国海 罗振中 单位：南昌大学第二附属医院麻醉科