小细胞神经内分泌癌临床病理观察范文

《诊断病理学杂志》2016年第六期

［摘要］

目的探讨子宫内膜小细胞神经内分泌癌(SCNEC)临床病理特点、预后与治疗。方法总结1例子宫内膜小细胞神经内分泌癌的临床表现、病理形态及免疫组化特点，并复习相关文献。结果患者女性，61岁。绝经后阴道排液及出血。术前诊断性刮宫，病理诊断为小细胞神经内分泌癌，行广泛性全子宫、双附件切除和盆腔淋巴结清扫术。临床病理分期为子宫内膜小细胞神经内分泌癌Ⅰb期。免疫组化:CgA、Syn和CD56(+)。患者术后行化疗，已无瘤生存8个月。结论原发性子宫内膜小细胞神经内分泌癌罕见，具有较强侵袭性，预后差，手术、放疗及化疗等综合治疗可能改善预后。

［关键词］

小细胞癌;子宫内膜;临床病理;免疫组化;预后

小细胞神经内分泌癌好发于肺，女性生殖系统较为少见，原发于子宫内膜的尤为罕见。该肿瘤恶性程度高，侵袭性强，早期易发生局部浸润和远处转移，预后很差。本文报道1例子宫内膜小细胞神经内分泌癌，并复习国内外相关文献，探讨其临床病理特点、预后及治疗方法。

1材料与方法

1.1临床资料患者女性，61岁。因绝经后阴道流少量黄色液体20余天，少量出血3天就诊。B超示子宫肌层回声尚均匀，宫腔内见3.9cm×2.7cm低回声区。CDFI示内部粗条状血流信号，PW测及低速低阻血流信号，盆腔未见明显游离液性暗区，双侧附件区未见明显异常回声。行宫腔诊刮术，病理报告为小细胞恶性肿瘤。结合免疫组化，考虑为小细胞神经内分泌癌。随后行全子宫、双附件切除和盆腔淋巴结清扫。

1.2方法标本经4%中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4μm连续切片，HE染色，光镜观察。免疫组化采用EnVision两步法。所用抗体Syn、CgA、CD56、CKpan、CK8/18、ER、CD10、CD79、Pax-5、CD3、CD43、bcl-6、Mum-1、MPO、p63、vimentin、CD99、Fli-1、desmin、S-100、p16、TTF-1和Ki-67均购自福州迈新生物技术开发有限公司。实验均设有阳性对照和阴性对照。另取肿瘤组织制成，超薄切片，经醋酸铀－枸橼酸铅电子双染色后，JEM-1011型透射电子显微镜观察、摄片。

2结果

2.1巨检全子宫，大小10cm×5cm×4cm;切面子宫内膜可见伞状隆起，大小2.5cm×1.5cm×1cm，灰白色、质脆。子宫肌层、宫颈及双侧附件未见明显异常。

2.2镜检瘤组织表面及两侧均被覆良性子宫内膜组织(图1)，瘤组织由弥漫密集的相对一致的小细胞构成，癌细胞黏附性差，胞质极少，核深染，核分裂象易见(图2，3)，伴小片凝固性坏死(图4)，癌组织侵犯子宫壁浅肌层，少数脉管内见癌栓。

2.3免疫组化肿瘤细胞Syn(图5)、CD56(图6)、CgA(图7)和p16(+)，vimentin灶(+)，CD99可疑(+);CD10、CD79、Pax-5、CD3、CD43、bcl-6、Mum-1、p63、Fli-1、desmin、S-100、MPO、TTF-1和ER(－)，Ki-67阳性指数80%(图8)。病理诊断:(子宫内膜)小细胞神经内分泌癌伴凝固性坏死，癌组织侵犯浅肌层，脉管内见癌栓。阴道切缘、宫旁组织及输卵管、卵巢未见癌组织累犯，左右盆腔、左右髂总淋巴结(0/7、0/7、0/2、0/2)均未见癌转移。患者术后已接受5个周期化疗，目前无瘤生存8个月。

3讨论

原发性SCNEC极为罕见，占子宫内膜癌＜1%，以往将其归于未分化癌。WHO(2014)女性生殖器官肿瘤分类改变了过去长期沿用的类癌、不典型类癌及小细胞癌等分类术语，采用与最新胃肠神经内分泌肿瘤分类一致的诊断术语，分为低级别神经内分泌肿瘤(类癌)和高级别神经内分泌癌(小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌)，其诊断标准与生物学行为与胃肠道及其他部位的同名肿瘤一致［1］。

3.1临床特点SCNEC的发病年龄平均60岁，较子宫内膜样腺癌发病年龄大10岁左右［2］。SCNEC的临床症状无特异性，常见的症状为阴道不规则出血、腹痛等，也有表现Cushing综合征、低血糖、视觉障碍、膜性肾小球肾炎等［3］。SCNEC妇科检查及术前辅助检查均无特异性，部分患者术前查肿瘤标记物CA125及CA199轻度升高。

3.2病理诊断大体标本常表现为宫腔内肿块，呈浸润性生长或息肉样突起，肿瘤切面灰白色、质脆，部分呈鱼肉样，常伴出血，坏死。SCNEC的诊断必须依据病理检查结果，vanHoeven等［4］总结其诊断标准如下:①有明确的原发于子宫内膜的证据;②肿瘤由单一的小～中等大的肿瘤细胞组成，致密、成片生长，可合并或不合并其他肿瘤亚型成分;③免疫组化神经内分泌标记物至少有1种阳性。SCNEC较常表达NSE、Syn、CgA、CD56、CKpan，部分病例常与其他类型的肿瘤同时存在，如腺癌、腺鳞癌、子宫内膜不典型增生及中胚层混合瘤等［4，5］。约70%的病例可见脉管内癌栓［6］。电镜下肿瘤细胞由细胞桥粒连接，胞质内可见有致密核心的分泌颗粒。本例符合上述标准。

3.3鉴别诊断①小细胞鳞状细胞癌:镜下癌细胞小，卵圆形，有很少量嗜伊红胞质，核圆形、深染，偶有鳞状细胞样旋涡和单个细胞角化，癌细胞神经内分泌标记物阴性。②胚胎性横纹肌肉瘤:大多数发生在年轻女性，肿瘤位于生殖道，肉眼观呈葡萄簇状，镜下瘤细胞呈圆形、带状或球拍状，胞质丰富、嗜酸性．分化好者可见胞质内横纹。肿瘤细胞desmin、MyoDl阴性。③子宫内膜间质肉瘤:肿瘤由小而均一的短梭形、卵圆形细胞组成、排列成片状或束状，可围绕螺旋小动脉样血管排列，其他有助诊断的特征包括分支状的血管结构、泡沫细胞伴有坏死和“条索状胶原”。网状纤维染色及免疫组化CD10阳性。④非霍奇金淋巴瘤:镜下由分化程度不一的异型淋巴细胞构成各亚型淋巴瘤，免疫组化淋巴瘤标记物阴性。⑤尤文肉瘤/原始神经外胚叶肿瘤(EWS/PNET):罕见，有时与SCNEC难以区分。CD99和vimentin不同程度阳性，Fli-1、Syn和NSE等阴性，90%～95%病例存在t(11;22)(q24;q12)易位及EWS-FLI或EWS-ERG基因融合［7］。⑦转移性小细胞癌:小细胞癌在女性生殖道多见于宫颈、卵巢，故诊断应排除宫颈、卵巢原发可能，此外要排除肺等其他部位小细胞癌转移的可能。本例患者宫颈、卵巢大体及镜下表现均正常，全身影像学检查未发现其他部位病灶。

3.4组织起源SCNEC的组织发生尚不明确，有如下假说:①来源于子宫内膜中的神经内分泌细胞，而该细胞由子宫内膜的多能干细胞分化;②来源于子宫内膜腺癌中癌细胞的突变。

3.5治疗与预后因SCNEC的发病率低，文献多为个案报道，故目前国际上尚无SCNEC的治疗标准可循，多采用手术联合放、化疗的综合治疗方案。手术范围通常参照子宫内膜癌的治疗标准，放化疗则主要参考肺小细胞癌的治疗方案，常用顺铂及依托泊苷［8］。也有个别病例采用激素治疗或奥曲肽治疗的报告。Katahira等［2］报道了1例Ⅰb期患者术后辅以醋酸甲羟孕酮治疗，截至发稿患者已无瘤生存9年。Verschraegen等［9］报道了1例使用奥曲肽治疗复发病例，该例初次放疗+手术治疗后无病生存8年，复发后放化疗无效，遂尝试采用亮丙瑞林、三苯氧胺联合奥曲肽治疗，动态监测盆腔CT发现病灶明显减小，为复发性及对放化疗治疗反应不佳的患者提供了新的治疗思路。奥曲肽为生长抑素类似物，能结合生长抑素受体。

神经内分泌肿瘤中生长抑素受体明显增加，奥曲肽与生长抑素受体结合后能抑制肿瘤生长、诱发癌细胞凋亡及减少癌细胞血供等，目前已将奥曲肽用于肺部及胃肠道神经内分泌癌的治疗，对于SCNEC的治疗尚需更多病例探索验证。SCNEC的预后较差，主要和FIGO分期有关［2］，约一半的患者发现时已是Ⅲ期或Ⅳ期，生存时间往往不到1年［10］，生存时间最短的在诊断后8天因癌旁综合症死于肾衰［11］。但也有部分病例生存期＞3年(表1)，最长的1例无病生存13年。有报道息肉状生长方式是一个好的预后因素，但病例数较少，尚有待验证［3］。总之，原发性SCNEC极为罕见，具有较强侵袭性，预后差，早期诊断及规范彻底的手术切除、辅以放化疗等综合治疗可能改善预后。

作者：程静 涂频 王建军 何燕 周晓军 石群立 单位：南京军区南京总医院 病理科