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器官供体来源及遗体器官研究现状

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摘要:器官移植是很多终末期患者(如晚期癌症、肾衰竭等)的主要治疗方法,但是捐献器官在全球范围内都是供不应求。为了解决这个问题,各国政府长期致力于提高活体器官以及遗体器官的捐献率,但却忽视了一个很重要的潜在器官来源,即那些因为捐献者年龄太大、病毒感染(如丙型肝炎)、心死亡等各种原因被放弃的“次优(suboptimal)”遗体器官。受益于医疗技术的迅速发展,以前被认为不适合进行移植的次优遗体器官现在变成了潜在的供体。因此,本文通过文献分析,对国外关于“次优”遗体器官的研究进展进行详细的介绍,以期为致力于器官移植事业的中国临床工作者提供一些研究方向。

关键词:遗体器官,移植,次优,潜在供体

最新数据显示[1],2017 年美国约34 700人接受了实体器官移植,但是截止到2018年4月,在轮候名单上仍然有125 542名患者等待各种器官的移植。中国每百万人口的遗体器官捐献率在2.0左右(美国是28.5),是世界上器官捐献率最低的国家之一,而且从2015年1月1日起,中国全面停止死囚器官作为移植供体的来源,这 更 加 剧 了 移 植 器 官 供 需 的 不 平 衡[2]。 研 究 显示[3],大概20%~40%的患者会因为器官轮候时间过长而死亡,因此各国政府长期致力于提高活体器官以及遗体器官的捐献率,但却忽视了一个很重要的潜在器官来源,即那些因为捐献者年龄太大、病毒感染(如丙型肝炎)、心死亡等各种原因被放弃的“次优(suboptimal)”遗体器官。受益于医疗技术的迅速发展,以前被认为不适合进行移植的次优遗体器官现在变成了潜在的供体。因此,本文通过文献分析,对国外关于“次优”遗体器官移植的研究进展进行详细的介绍。

1 老年人捐献的遗体器官

1990年,美国只有14.3%的遗体器官来自于50岁以上的老年人,1.6%来自于65岁以上的老年人;而到了2017年,超过25.0%的遗体器官来自于 50岁以上的老年人,4.9%来自于65岁以上的老年人[4]。在西班牙,作为全世界遗体器官捐献率最高的国家(40.0每百万人口),超过50%的遗体器官来自于60岁以上的老年人,30%来自于70岁以上的老年人,8%来自于80岁以上的老年人[5]。随着年龄的增长,衰老细胞在器官内不断累积并产生大量的炎症性细胞因子,正因为如此,老年人捐献的遗体器官容易在受体内引起各种排异反应,特别是在年轻的受体群体中[6]。但是,研究发现[7],如果将老年人捐献的遗体器官移植给老年人,那么急性排异发生的概率就会大大降低;研究发现[8],老年人的供体器官因为多种生理性退化和损伤,很容易引起受体体内的辅助性 T 细胞反应,从 而导致白 细 胞介素(in-terleukin-17A)主导的过度免疫活动,而老年人受体的这些免疫应答相比年轻人就会弱很多。最近有研究显示[9],新药“Senolytics”能够减少衰老肾脏的生理负担,提高肾单位的功能以及降低炎症反应。因此,当进行老年人器官移植时,将供体的衰老细胞进行清除可能是提高移植成功率的关键所在。

2 心死亡患者捐献的遗体器官

1968年之前,只有出现心死亡的患者才能被当成遗 体 器 官 的 捐 献 者 (donation after cardiac death,DCD),1968年提出了不可逆昏迷的概念,之后才出现了采 用 脑 死 亡 患 者 供 体 (donation after brain death,DBD)的 医 疗 行 为[10]。2008 年 ~2017 年,美 国 超 过15%的遗体肾脏是通过 DCD 途径捐献,但肝脏、肺脏以及胰 脏 的 比 例 要 低 很 多,分 别 为 6.8%、2.9% 以 及3.5%[11]。目前,依靠先进的器官保存技术,心脏也可以通过 DCD 途径进行移植,但受到经济、文化因素的影响,DCD 占 总 体 捐 献 器 官 的 比 率 有 明 显 的 地 域 差异[11-12]。此外,对于 DCD 的年龄限制与 DBD 有很大的不同,因为老年人的各种并发症被认为会降低供体的质量[13]。随着 新 技 术 的 开 发 (如 常 温 保 存 技 术 等),DCD 的移植预后情况得到了很大程度上的改善,主要依赖于新技术缩短了冷缺血时间(cold-ischemia)以及延长了器官保存时间[14]。此外,热缺血时间(warm-is-chemia)的延长会导致 DCD 出现不可逆的损伤,如肝脏供体容易引起缺血性的胆道病变(非吻合的胆道狭窄),这种狭窄情况在 DCD 中出现的概率是 DBD 的5倍,以至于常常需要进行后续的内窥镜干预甚至重新移植,而常温保存技术则可以有效预防此项并发症[15]。

3 传染性疾病患者捐献的遗体器官

10年前,临床医生会习惯性地拒绝传染性疾病患者以及那些生前有高危行为(如静脉注射药物)的高感染风险供体,即使患者的 HIV、HBV、HCV 等病毒的血清学检验均为阴性[16]。随着检测技术的不断发展,现在对这些高风险供体能够进行快速、准确的检测并进行有效的阻断,如核酸检测技术显著缩短了病毒感染的空窗 期,且 核 酸 误 检 HCV 和 HIV 的 几 率 分 别 小 于1/1 000和1/10 000[16]。高 风险供体用于移植是最近几年才开始被认可和采用,因为这些高风险供体的捐献者通常比较年轻,身体并发症较少。而且,这种高风险的供体正在逐年增加,2016年美国有56 000例患者因药物过量服用致死,而2017年超过了66 000例,这些死者都是潜在的器官捐献者[17]。研究发现[18],由于器官轮候时间过长,相对于拒绝接受高风险供体的患者,接受高风险供体的患者的同期死亡率下降了48%。就美国而言,至今有7 379例 HCV 阳性的供体,如果患者愿意接受这些供体,那么就会明显缩短他们的轮候时间,而且 一 旦 接 受 移 植,就 可 以 得 到 有 效 的 抗 HCV 治疗[19]。研究显示[20],将 HCV 阳性的供体移植给 HCV阴性的受体,在受体接受系统的抗病毒治疗后,受体的HCV 血清学检测仍然呈现阴性。此外,传染性疾病患者之间的相互移植也是值得被研究的,如在非洲南部,由于缺少透析设备,促使了 HIV 阳性供体移植给 HIV阳性受体的医疗行为,并取得了显著的成绩[21];这个研究的成功,促使了美 国针 对 HIV 群 体的 HOPE(HIVOrgan Policy Equity)法案的通过,允许 HIV 患者间进行器官移植[22]。

4 如何选择次优器官的最佳受体者

由于次优器官存在某些方面的“缺陷”,因此如何根据次优器官的特征选择最佳的匹配受体,对于成功移植十分关键。美国在2014年实施了新的肾脏分配系统,将供体肾脏的寿命与受体者的年龄进行有效的匹配,即老的供体更容易被老年人采用[23]。通常来说,医生会建议年龄大、轮候时间长以及糖尿病的患者接受次优肾脏的移植,因为老年人在轮候过程中容易出现各种并发症,最终会导致移植失败或者等候期间的死亡,因此,这些患者尽快接受一个老的器官获得的益处会远远大于等待很 长 时 间 去 接 受 一 个 年 轻 器 官 的 益 处[24]。同 样地,欧洲在1999年推行了长者移植项目,将65岁以上的供体自动匹配给65岁以上的受体,该项目实施5年后发现,对老器官的使用率增加了一倍,且患者的轮候时间减少了一年[25]。现在,美国将供体者年龄、体重、种族、血压、糖尿病、肌酸酐水平等信息纳入到肾脏匹配系统中,以筛选更适合的受体者。在这个新标准下,对于一项移植的预后主要基于移植前一年的肾脏供体者信息指数(kidney donor profile index,KDPI),如 KDPI为85%,那就意味着移植失败的概率将会大于85%;在2017年3 537例供体中,有1 652例因为 KDPI过高而被放弃用于肾脏移植[26]。

5 现代科学技术在器官移植领域的开发与应用

现在有标准的临床指南用于处理脑死亡患者脑垂体分泌紊乱引起的血液动力学以及代谢紊乱,且现在有大量的实验室数据支持免疫抑制剂、抗氧化剂在供体者或供体器官移植前使用[27-28]。长久以来,低温、静态的保存技术一直被认为是最理想的器官保存方式,直到机器灌注技术的提出[29];但是,机器灌注改善供体移植预后的机制仍不明确,目前认为可能与使用搏动性灌注,保护了供体器官的血管内皮功能有关[30]。便携式的常温灌注设备可以减少缺血性损伤的产生,而且运输方便,被逐渐应用于肾脏、肝脏以及心脏的移植,但是设备花费不菲,不能大范 围 应用[31]。研究显 示[32],干 细 胞疗法能够激活调节性 T 细胞(CD+4、CD+25)和双阴性 T细胞(CD+3、CD-4、CD-8),阻止炎症 反 应的加重并促进细胞再生,改善缺血再灌注对器官造成的损伤,但目前研究只停留在实验室阶段。新式的基因编辑工具(如CRISPR/Cas9)、生物工程工具(如 organ-on-a-chip)以及3D 器官打印技术,正逐渐被应用于供体器官损伤后的加速恢复[33]。

6 研究展望

美国国家科学院最近发布了一项通知,鼓励科学家在器官移植方面进行更广泛、深入的研究,强调为受体者提供更多的专业信息,维护捐献者尊严,尊重捐献者家属,以及要维护公众对器官捐献机构的信任[34]。现在许多国家的器官移植项目都需要接受质量评估,主要是对受体者的生存率及移植后器官的功能情况进行统计,但目前对于次优器官的评估仍然沿用传统移植器官的评估模式,这对有“先天缺陷”的次优器官而言是十分不公平的。因为相对于正常供体,次优器官的预后通常会差一些,因此很多机构就会尽量不使用这些次优器官,担 心 这 些 器 官 的 移 植 会 拉 低 基 线 值 (bench-mark)[35]。而最近在美国,器官供应移植网络首次提出对次优肾脏的使用率和移植情况进行单独的评估,并作为机构考核的一项重要指标,这为次优器官的监管评估迈出了重要的一步[36]。

7 结论

由于器官供需的严重不平衡,我们需要对过去认为不适合移植的次优器官进行再次的开发和利用。随着评估、保存、运输以及器官修复技术的大幅度提高,这能够在一定程度上减少这种供需不平衡的现状。器官监管机构必须认识到使用次优器官可能出现的各种后果,不能与正常供体的评估体制混为一谈。

参 考 文 献

[2] 郑 恒.中国器官捐献激励机制研究[D].杭州:浙江大学,2017.

作者:梁木子 黄海 叶增杰 单位:广东省人口发展研究院

器官移植杂志责任编辑:张雨    阅读:人次