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导致器官移植排斥的免疫学原因分析

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摘要:近年器官移植的体液免疫理论逐渐受到重视,器官移植产生的排斥反应是细胞免疫与体液免疫共同作用的观点已取得共识。对导致器官移植发生排斥反应的免疫学原因做出详细解释,并对相应部分的教学提出建议。

关键词:器官移植排斥反应细胞免疫体液免疫

人教版高中生物学教材强调器官移植所面临的最大问题是免疫排斥,但未就器官移植产生排斥的免疫学原因做深入探讨。高中生物学教师常将器官移植产生的免疫排斥反应仅总结为发生细胞免疫,或对器官移植排斥的免疫学原因有疑惑。其实,器官移植产生排斥不仅因细胞免疫,还有体液免疫。人教版高中生物学必修3第2章第4节免疫调节中提到器官移植所面临的问题,其中讲到器官移植会产生免疫排斥反应(教材第39页)。高中教师在讲授这部分内容时,常将导致器官移植产生排斥的免疫学原因直接归结为细胞免疫,或对导致器官移植排斥的免疫学原因有疑惑,那么导致器官移植产生排斥的免疫学原因究竟是什么?

1器官移植分类

在器官移植手术后,受者免疫系统可识别移植物抗原并产生应答,移植物中免疫细胞也可以识别受者组织抗原并产生应答,此为移植排斥反应。根据移植物的来源,可以将移植分为自体移植、同系移植、同种移植、异种移植[1]。1)自体移植:指移植物取自受者自身,这种移植不会发生免疫排斥反应。2)同系移植:指遗传基因完全相同或是近似的个体间的移植,例如单卵孪生间的移植。这种移植通常不发生免疫排斥反应。3)同种异体移植:指同种内遗传基因不同的个体间的移植,这种移植一般会发生移植免疫排斥反应。4)异种移植:指不同种属个体间的移植,由于异种动物间往往存在巨大的遗传背景差异,这种移植会发生严重的免疫排斥反应。临床上的器官移植类型多属于同种异体移植,本文主要对同种异体移植所导致的免疫排斥反应做深入探讨,文中所提器官移植均属于同种异体移植类型。

2器官移植排斥反应发生的细胞免疫理论

器官移植产生的免疫排斥反应为“细胞性免疫排斥”是人们普遍接受的观点,这主要是由于免疫学权威Medawar明确支持器官移植的细胞免疫理论。细胞免疫理论认为导致受者产生移植排斥反应的关键是细胞,发生的是“细胞性免疫排斥”,其发生过程主要分为3个阶段:识别阶段、活化阶段、效应阶段[2]。

2.1识别阶段当供者将器官移植给受者时,供者器官和受者器官由于组织相融性复合物(MHC)抗原不同,从而引发“细胞性排斥反应”,来源于供者的MHC抗原通过抗原提呈细胞(APC)形成抗原-组织相容性复合物(Ag-MHCcomplex)并提呈给受者T淋巴细胞。T淋巴细胞上的抗原受体(TCR)接受APC所提呈的抗原,并通过其上的CD3分子将此信号传递到T淋巴细胞内。此为“细胞性排斥反应”的第一信号刺激,该阶段即为“细胞性排斥反应”的识别阶段。除此之外,T淋巴上的CD4、CD8分子和APC表面的MHCII、MHCI类分子的配对、T淋巴细胞与APC之间的细胞粘附分子都可加强两者的结合[2-3]。

2.2活化阶段当受者的T淋巴细胞识别了APC表面的MHC-抗原肽复合物后,APC表面的B7分子与T细胞表面的CD28分子结合,同时,T淋巴细胞活化合成白细胞介素(IL-2)等细胞因子,此为“细胞性排斥反应”的第二信号刺激。IL-2产生后可通过自分泌和旁分泌作用,与T细胞上的IL-2受体分子结合,促使T淋巴细胞活化和增殖。通过上述双信号刺激,T淋巴细胞最终分化为致敏性T淋巴细胞或者效应性T淋巴细胞[2]。2.3效应阶段在IL-2等细胞因子的作用下,T淋巴细胞活化并大量增殖。其中,一部分在中途停止,不再分化,成为记忆细胞,另一部分则持续增殖分化成致敏性T淋巴细胞,包括CD8+T细胞(细胞毒性T细胞,Tc),CD4+T细胞(辅助性T淋巴细胞,Th)和调节性T淋巴细胞(Tr)。其中Tc细胞能够与靶细胞结合释放出丝氨酸二酯酶、穿孔素等,导致供者移植物细胞的细胞液外流等反应发生,最终对移植物起到杀灭作用。在器官移植的细胞免疫理论中,移植物产生免疫排斥和丢失最主要就是发生了以上过程。多年来,该理论已普遍应用于医学中,例如针对器官移植细胞免疫反应开发新型免疫抑制剂,使得器官移植中的急性“细胞性排斥反应”的发生率逐渐降低[4]。然而,尽管多种药物控制了细胞免疫的各个过程,排斥反应仍然在器官移植中发生,它仍然是影响移植物长期有功能存活的主要因素。可见,器官移植发生的免疫排斥不仅仅是“细胞性排斥”,由此,近年来人们逐渐将视角扩展至器官移植产生的体液免疫,打破陈规,积极探索器官移植中的体液免疫现象。

3器官移植排斥反应发生的体液免疫理论

器官移植的体液免疫理论直至近年来才逐渐被医学界重视,Medawar的学生Terasaki是器官移植体液免疫理论的坚定支持者,他认为支持体液免疫理论不是对Medawar的抨击,而是更新,并相信其导师如果活在今日,也会将以往具有的观点更新[5]。器官移植的体液免疫理论认为导致受者产生移植物排斥的关键是抗体,近年来,关于器官移植中抗体导致移植物丢失的研究逐渐增多,其中,针对HLA抗原产生的抗体导致器官移植失败的研究愈趋成熟,而非HLA抗体产生的排斥反应也逐渐被发现。

3.1针对HLA抗原产生的HLA抗体导致移植失败HLA抗原称为人类白细胞抗原,也被称为组织相容性抗原、移植抗原和组织抗原。需要注意的是,HLA抗原不是白细胞所特有的抗原,人体其他许多组织都有HLA抗原[6],它是人类主要组织相容性抗原。HLA抗原具有多态性,特定的人体具有特定的HLA抗原,器官移植的体液免疫理论就是基于此而发展起来的[7],即HLA抗原不同的个体间进行器官移植会导致“体液性排斥反应”的发生。近年来,越来越多的研究证据证明了此观点,例如:在肾移植后,15位发生细支气管闭塞的排斥患者中有10位被检测到了HLA抗体的产生,而12位未发生细支气管排斥的患者,体内没有检测到HLA抗体的产生[8]。在826例发生肾移植免疫排斥反应的患者中有96%的人群出现了抗体[7]。另外,研究也说明,抗体不仅与肾移植具有相关性,也与心脏移植、肺移植和肝移植产生的慢性排斥反应密切相关[4]。

3.2非HLA抗体导致移植物失去功能在体液免疫理论中,HLA被认为是导致器官移植失败的主要原因,但研究发现,除HLA抗体外,还有许多非HLA抗体能和内皮细胞抗原相互作用而参与抗体介导的排斥反应,例如:血管紧张素Ⅲ型受体抗体是移植物失功的危险因素。类似导致“体液性排斥反应”的非HLA抗体不断被发现,例如聚集蛋白、波形蛋白、凝集素内皮因子、Fms样酪氨酸激酶3配体、细胞间黏附因子等[9]。综上所述,器官移植中抗体介导的“体液性排斥反应”的确不容忽视。甚至在一些特定的器官移植研究中认为导致移植失败的主要原因可能是抗体,例如:肾移植中,由抗体介导的急性体液免疫排斥反应被认为是移植肾功能失去的主要原因,急性“体液性排斥反应”会使受体发生微血管炎,肾小球炎和管周毛细血管炎。除此之外,急性体液免疫排斥还可延展为慢性移植物损伤,对受者造成极大伤害[10]。在医学领域,针对器官移植的“体液性排斥反应”已经有了一些预防和应对方法,对器官移植“体液性排斥反应”有较好的抵抗效果,例如:术前进行HLA配对,实时监测受者体内的DSA抗体(供者特异性抗体)指标[4],采用药物抑制受者体内的T淋巴细胞依赖抗体反应,通过血浆置换清除循环HLA抗体,利用IVIG(静脉输注免疫球蛋白)抑制抗体,清除B淋巴细胞等[11],由此可见,器官移植的“体液性排斥反应”的确存在,“体液性排斥反应”也是器官移植产生排斥的免疫学原因。

4“体液性排斥反应”与“细胞性排斥反应”共同作用

器官移植发生的免疫排斥反应是相当复杂的,以往认为导致器官移植排斥和失败的免疫学原因仅是因发生细胞免疫的观点显然不全面,需及时更新。根据近年的研究,器官移植排斥和失败的主要原因是“细胞性排斥反应”和“体液性排斥反应”共同作用的观点已逐渐取得共识。例如:Lefaucheur将肾移植分为4种类型,T细胞介导的血管性排斥反应、T细胞介导的无血管炎排斥反应、抗体介导的血管性排斥反应、抗体介导的无血管炎排斥反应[12]。因此,发现器官移植的“体液性排斥反应”,并不是将过去较成熟的器官移植产生“细胞性排斥反应”的观点直接丢弃,而是在此基础上的拓展更新。前文提到,在细胞免疫排斥发生的效应阶段,T细胞活化并大量增殖形成Tc、Th、Tr。事实上,Th可分为Th1和Th2这2种类型,Th2型细胞主要作用于B细胞,辅助B细胞产生抗体,从而发挥“体液性排斥”的作用。可见,正如体液免疫与细胞免疫是协调统一的整体,器官移植中,产生的“细胞性排斥”和“体液性排斥”同样是统一且不可分割的。

5建议

器官移植所面临的免疫排斥问题作为高中生物学免疫调节一节中与社会联系紧密的一部分,能够引发学生兴趣,提高学生生物学科学素养。然而,倘若仅从教材提供的几个问题进行教学,会降低这部分内容对学生生物学科学素养的培养效果,并且,教师若坚定认为器官移植产生的排斥反应是细胞免疫或心存疑惑,也会使这部分内容的教学达不到最好的效果。因此,针对此部分内容,提出以下建议。

5.1对教材编写的建议器官移植所面临的免疫排斥问题作为一部分内容被收入免疫调节一节中加强了科学、技术、社会之间的联系,能够提高学生的生物学科学素养,但是这部分内容未对导致器官移植发生排斥的免疫学原因做深入探讨,造成教师困扰的同时也与现阶段科学研究脱节。在医学等领域,这部分内容是研究热点,教材修订时可以以课外探索、资料阅读等形式涉及这部分内容,或提示学生课后进行深入学习,这样更加强了学生的STS理念,同时,对器官移植免疫研究历史的探索也能让学生感受到科学是发展的,有益于提升其科学本质观。

5.2对教师教学的建议教师在教授这部分内容时,可引导学生了解器官移植排斥反应的探索历程。这样不仅能完成书本现有内容,也能让学生深入了解导致器官移植产生排斥反应的综合原因等科学知识,与此同时,学生也能通过探索科学历史理解到科学是不断发展进步的,科学本质观得到提升。

参考文献

[1]周光炎.免疫学原理.3版.北京:科学教育出版社,2013:348.

[2]石炳毅,许晓光.细胞性和体液性排斥反应的不同机制与内在联系.中华器官移植杂志,2008,29(7):435.

[3]王建锋,李宵,韩炜,等.器官移植中的免疫排斥.国际外科学杂志,2012,39(9):620.

[4]李留洋.加强供者特异性抗体(DSA)监测,有效预防和减少体液排斥反应.中国组织工程研究,2009,13(53):10572.

[5]PaulTerasaki,周永昌.器官移植体液免疫理论的100年历史回顾.中华细胞与干细胞杂志,2012,2(2):82.

[6]杜海龙.浅谈人类白细胞抗原和抗体检验.世界最新医学信息文摘,2014,14(14):167.

[7]PaulTerasaki.器官移植体液免疫理论.中华细胞与干细胞杂志,2011,1(1):1.

[11]石炳毅.肾移植抗体介导排斥反应的研究进展.实用器官移植电子杂志,2017,5(2):108.

作者:徐秋梦 李德红 单位:华南师范大学生命科学学院

器官移植杂志责任编辑:张雨    阅读:人次