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脑深部电刺激的神经保护作用的研究

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脑深部电刺激(deepbrainstimulation,DBS)是利用立体定向的方法在脑内特定的核团或脑区植入刺激电极,通过特定频率的电刺激调控相关核团或脑区的功能,达到改善疾病症状的目的;与传统毁损性手术相比,DBS具有微创、可逆、可调节的特点[1]。近年来,DBS已经被用于各种神经系统疾病的治疗上,并且取得了良好的疗效。药物治疗帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)有数年的“蜜月期”,“蜜月期”过后便需要DBS控制PD症状;并且最新的随机双盲研究显示早期应用DBS治疗PD较单纯应用药物治疗,患者的获益更大[2]。在癫痫的治疗上,约有三分之一的癫痫患者应用现有药物无法得到控制,DBS可以使这部分患者的癫痫发作缓解超过60%[3]。阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是最常见的神经退行性疾病,然而药物治疗AD的效果欠佳,目前已有多种靶点DBS用于临床治疗AD,并取得了一定的疗效[4-5]。总之,DBS对于众多神经系统疾病的治疗效果已经得到了广泛的认可,越来越多的研究也正在聚焦于DBS对这些疾病的治疗机制。神经系统的众多疾病的发病机制都与神经元损伤、丢失有关,并且随着神经元丢失增加,疾病症状往往会日趋加重[6-7]。然而现有的药物多是集中于缓解上述疾病的症状,对于阻滞疾病进展无明显作用[8-9]。近年来,研究者发现DBS可以在多种疾病的治疗中起到神经保护作用,延缓疾病进程,为疾病的治疗带来了曙光[6-7]。

1DBS对PD的神经保护作用

PD是好发于老年人的神经变性病,其临床主要特征为运动障碍包括进行性运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态异常等,此外还可伴有大量非运动症状,如嗅觉减退、便秘、抑郁、睡眠障碍等。PD主要的病理改变为黑质多巴胺能神经元减少,导致纹状体多巴胺含量减少,进而出现上述症状。DBS治疗PD的最常应用的靶点为丘脑底核(subthalamicnuclei,STN),研究者最初在PD动物模型实验中发现STN-DBS具有神经保护作用。Maesawa等对单侧PD大鼠模型进行长期的单侧STN-DBS,发现黑质(substantianigra,SNc)的酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)含量较未进行DBS大鼠的黑质TH含量明显增加[10]。后期有研究者对于双侧6-羟基多巴(6-hydroxydopamine,6-OHDA)PD大鼠模型进行双侧STN-DBS,同样发现黑质TH含量明显增加,并且黑质神经元丢失减少[11]。Wallace等对PD猴模型进行了实验,使用海仁酸(kainicacid,KA)对STN进行损伤或者使用DBS对STN进行刺激,结果显示无论是采用哪种方式对STN进行干预都可以使黑质多巴胺神经元含量增加;这表明STN在PD的发病机制中占有重要作用,而对STN进行干预可以有效地减少中脑黑质多巴胺神经元的丢失[12]。众多研究者对药物[6-OHDA和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)等]致PD模型进行了STN-DBS实验研究,并且得到了一致的结论。然而考虑到药物PD模型不能完全模拟人体状态下PD的发病机制,近期有研究者对于α-突触核蛋白PD大鼠模型进行STN-DBS,同样发现STN-DBS可以减少黑质TH神经元丢失,进一步明确了STN-DBS对PD的神经保护作用[13-14]。之后越来越多的研究者聚焦于STN-DBS是通过何种方式起到的神经保护作用。Spieles-Engemann等对PD大鼠模型进行单侧STN-DBS,并在长期刺激后对主要运动区(primarymotorcortex)和黑质进行取材,发现STN-DBS可以增加上述区域脑神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)表达含量,并且这种影响不仅仅局限于刺激同侧[15]。既往研究表明,BDNF可以对损伤的神经元起到保护作用,并且可以帮助神经元再生;因此STN-DBS可能是通过增加BDNF表达起到神经保护作用的。进一步的研究发现,当使用BDNF受体-原肌球蛋白受体激酶B(tropomyosinreceptorkinasetypeB,Trk-B)的抑制剂后,则STN-DBS对PD的神经保护作用消失,提示STN-DBS是通过BDNF-Trk-B通路起到神经保护作用的。另有研究表明NMDA受体激活可能也与STN-DBS的神经保护作用有关[16]。Zsigmond等通过在STN-DBS的PD模型进行微透析来检测纹状体的多巴胺含量,发现纹状体的多巴胺含量显著增加;这可能不仅与STN-DBS的瞬时刺激效果有关,也与其黑质神经保护作用相关[17]。在人体研究中研究者也得到了相似的结论。Ngoga等对比106例植入STN-DBS的PD患者和41例未进行DBS手术的PD患者的寿命和住院时间,发现进行STN-DBS的PD患者的上述指标均优于未进行DBS手术组[18]。Pienaar等对接受STN-DBS的PD患者死后进行尸检发现,其STN区域的血管完整性优于未进行DBS手术的PD患者,提示STN-DBS不仅对神经元起到了保护作用,还对胶质细胞和内皮细胞等起到了保护作用[19]。然而受限于人体标本难以取得,相关研究的数量较少。

2DBS对癫痫的神经保护作用

癫痫是一种大脑神经元异常的同步性放电导致的反复发作的短暂性脑功能失调综合征。Salanova等进行的前瞻性、多中心、双盲对照SANTE研究表明丘脑前核(anteriorthalamicnucleus,ANT)-DBS可以使癫痫发作减少69%,其中颞叶癫痫(temporallobeepilepsy,TLE)更是获得了76%的缓解[3]。颞叶癫痫最主要的病理特征为海马神经元丢失,胶质细胞增生,进而出现异常放电、癫痫发作。众多动物研究证实了ANT-DBS对于颞叶癫痫的神经保护作用。Yang等通过对颞叶癫痫横河猴进行ANT-DBS实验发现,其海马神经元核抗原(neuronalnuclei,NeuN)的表达明显增高,凋亡相关蛋白caspase-3的表达明显减少;对海马切片进行神经元计数发现,海马神经元数较未进行DBS的癫痫猴明显增多[7]。进一步的研究还发现ANT-DBS可以减少癫痫动物模型海马神经元的亚显微结构损伤[20],表明ANT-DBS对颞叶癫痫海马神经元具有保护作用。越来越多的研究者聚焦于ANT-DBS神经保护的作用机制。在对急性期颞叶癫痫大鼠进行ANT-DBS后,研究者发现海马中细胞因子及其受体的mRNA表达量显著降低,并且这种趋势与神经元损伤的程度呈正相关[20]。细胞因子是炎症反应的重要介质,其含量往往反映了炎症反应的程度,癫痫中过度的炎症反应可以导致细胞凋亡,神经元丢失。谷氨酸是兴奋性神经递质,癫痫状态下过高的谷氨酸含量可以产生细胞毒性作用,进而导致神经元丢失。另有研究表明,长期ANT-DBS可以使癫痫恒河猴海马组织中过高的谷氨酸水平趋于正常,这可能是ANT-DBS起到神经保护的重要机制之一[21]。BDNF作为重要的神经营养因子之一,在癫痫状态下可以减少神经元损伤。Selvakumar等发现ANT-DBS可以上调海马中BDNF的表达量,这同样可能是其起到神经保护作用的重要机制[22]。总之,现有动物实验表明ANT-DBS的神经保护作用可能是通过多种通路起作用的。现在DBS治疗癫痫尚处于起步阶段,尚缺乏在癫痫患者DBS神经保护作用的研究报道。

3DBS对AD的神经保护作用

AD是最常见的神经退行性疾病,临床以记忆力减退、失语、失认、精神人格改变等全面性痴呆为特征。其主要病理改变为大脑萎缩,萎缩起始于内嗅皮层,之后逐渐扩展到海马、颞叶和额顶叶等区域。AD的发生发展涉及多种发病机制,但最终均会导致神经元丢失。目前,DBS治疗AD的主要靶点为穹窿和Meynert基底核,现有临床研究已初步证实了上述两个靶点的临床有效性[23]。Sarach等对痴呆大鼠模型进行穹窿DBS,并对海马进行微透析,发现海马CA1和CA3区的乙酰胆碱含量增高;而AD患者由于神经元损害、丢失,乙酰胆碱水平降低,DBS刺激后乙酰胆碱含量的增高可能与乙酰胆碱能神经元激活并得到了保护有关[24]。该团队进一步的研究还发现,穹窿DBS可以增加AD大鼠的神经元再生[25]。Capelli等对AD细胞模型进行电刺激,发现电刺激可以产生电磁场,进一步通过mi-RNA-107和mi-RNA-335等对细胞进行调控,下调热休克蛋白-70(heatshockprotein-70,HSP-70)表达,这表明电刺激可以通过影响mi-RNA表达减轻AD细胞损伤[26]。Tau蛋白聚集可以导致神经元损伤,是AD发生发展的重要途径,有研究显示DBS可能通过抑制tau含量达到神经保护作用[27]。目前关于DBS对AD神经保护作用的人体研究报道相对较少;仅仅有少数研究者对AD患者DBS术前后的PET和MRI数据进行了对比,以观察脑部代谢情况。Laxton等对轻中度AD患者进行双侧穹窿DBS,在术前和刺激后12个月进行FDG-PET检查,发现经过长时间电刺激与AD相关的额颞叶区域代谢显著增加[28]。Kuhn等则对轻中度AD患者进行了双侧Meynert基底核DBS,同样发现了术后1年额颞叶区域代谢较术前显著增强[23]。尽管上述两个团队研究结果均表明DBS后脑部代谢显著增加,但考虑到术后PET扫描是在DBS“开机”状态下进行的,长期刺激时脑部代谢增加可能与脑区对刺激的瞬时响应有关,而不仅仅是其长期刺激所导致的神经保护作用。进一步的研究可以在长期刺激后,DBS处于“关机”状态下进行PET检查,并进行DBS前后对比。Kuhn和Laxton团队还对这些进行了DBS治疗的AD患者进行了手术前后认知功能的相关评分,发现进行DBS治疗的AD患者的认知功能下降程度小于正常病程状态下未进行DBS干预的AD患者;结果表明DBS抑制了AD疾病的进展。另外Kuhn团队还发现,长期刺激1年后身体质量指数(bodymassindex,BMI)和每日摄取食物能量较术前显著增加,这或许是DBS对于神经功能改善的间接证据[5]。然而,目前DBS对于AD的治疗尚处于初级阶段,尚未有对DBS术后AD患者进行尸检的报道,从而检测DBS后AD神经元丢失的直接研究。但是现有的人体研究结果已可以得到一个初步的结论。

4DBS对其他疾病的神经保护作用

亨廷顿舞蹈病(huntingtondisease,HD)一种具有遗传特征的神经系统退行性疾病,其临床表现除了舞蹈样动作还可伴有明显的认知功能障碍,病理特征为选择性的脑部变性。有研究发现,针对运动症状的苍白球内侧部(Internalglobuspallidus,GPi)DBS在改善HD患者运动症状的同时,还能缓解患者认知功能减退的症状,表明GPi-DBS对HD可能具有神经保护作用[29]。然而,DBS并非对所有疾病均具有神经保护作用,多系统萎缩可表现为与PD相似的症状,有研究表明DBS可以在一定的时间窗内改善多系统萎缩的症状,但在此之后DBS的治疗作用就会消失;这可能表明DBS对多系统萎缩仅仅在一定的时间窗内有治疗作用,并且对其缺乏神经保护作用[30]。

5总结与展望

DBS作为一种微创、可逆和可调节的神经调控技术,目前已经广泛应用于众多神经系统疾病的治疗中,并且展现出了良好的疗效。许多神经系统疾病的发病机制都涉及到神经元丢失,目前已经有众多研究表明DBS可以对PD、癫痫、AD等疾病起到神经保护作用,并且其在不同疾病中的神经保护机制具有一定的共同点。有理由相信与传统的药物治疗相比,能起到神经保护作用的DBS可以使患者获益更大,对这些疾病的治疗拥有更广阔的前景。目前,DBS相关的神经保护作用研究尚处于起步阶段,神经保护的作用机制可能是通过多种途径实现的,现今仅仅发现了其部分作用机制,未来研究可以聚焦于炎症反应等作用机制。此外,DBS的神经保护作用可能与刺激参数有关,如刺激频率、电压和脉宽等,不同的刺激参数也可能适用于疾病进展的不同时期,个体化DBS程控可能会使患者获得更多的神经保护。DBS对于这些疾病具有神经保护作用,但是DBS是否具有神经再生作用仍需要进一步探讨,或许可以为DBS的研究拉开一扇崭新的大门。相信随着DBS神经保护作用研究的深入,可以进一步改善神经退行性疾病的疗效,拓展其适应证;并且为今后的治疗方式研发提供一定的基础。

作者:陈颍川;朱冠宇;张建国

脑与神经疾病杂志责任编辑:张雨    阅读:人次