脂肪酸合成酶调节机制研究范文

《临床与实验病理学杂志》2016年第二期

摘要：

近年来，随着对恶性肿瘤的深入研究，在人类许多恶性肿瘤细胞中发现脂肪酸合成增加，而过去人们认为脂肪酸的生物合成是正常的能量合成形式。该合成过程中的关键酶：脂肪酸合成酶（fattyacidsynthase，FASN）使肿瘤细胞的内源性脂肪酸的生物合成发生了明显变化，后者可对肿瘤细胞的生存产生重要的作用，提供了肿瘤细胞生存所需的能量及结构物质，而且与肿瘤细胞的生长、侵袭及患者预后密切相关。这些发现让人们对FASN产生新的认识，使得该酶的研究成为肿瘤研究的热点，其可能对肿瘤的治疗提供新思路。该文现就其目前的研究状况作一综述。

关键词：

脂肪酸合成酶；癌症；调控机制；文献综述

脂肪酸合成酶（fattyacidsynthase，FASN）广泛存在于哺乳动物的细胞质内，是内源性脂肪酸合成的关键酶，其主要产物是16碳软脂酸。在FASN的催化及还原型辅酶Ⅱ（triphosphopyridinenucleotide，NADPH）的作用下，将乙酰CoA、丙二酰CoA等小分子碳单位聚合成长链脂肪酸［1］。FASN是一个多功能的大分子聚合酶，相对分子质量为250～270×104，包括缩合、转酰、还原、脱水在内的7种酶活性。FASN是由两条肽链组成的二聚体，以头尾相连的方式形成催化中心。FASN的N端区有3个催化区，C端有4个催化区，分别为酮合成酶（KS）、丙二酰／乙酰转移酶（MAT）、脱水酶（DH）、烯醇还原酶（ER）、酮还原酶（KR）、酰基载体蛋白（ACP）、硫脂酶（TE）。两区之间由约有600个氨基残基所构成的核心间隔，二聚体是FASN唯一的活性形式，解聚后失去活性中心则失去催化作用。生理条件下，FASN的两个主要作用有：（1）把多余的能量以甘油三酯的形式储存在脂肪组织中；（2）合成细胞膜构建所需的磷脂以及合成肺泡表面活性物质。生理条件下，脂肪酸主要来源于外源性膳食的摄入，基本可完全满足人体需求，而内源性脂肪酸的合成则在体内处于较低水平。在肿瘤环境中，即使在有氧条件下，肿瘤细胞中大量的葡萄糖发生有氧酵解，将这一现象称之为Warburg效应。随后肿瘤细胞利用内源性脂肪酸进行结构物质的生成和能量代谢，以实现恶性的生物行为，脂肪酸合成的关键酶是FASN。目前FASN基因已在一些哺乳动物完成了克隆和测序，人类定位于17q25染色体，含有43个外显子、42个内含子、3个起始位点及3个启动子［2］。近年来发现FASN在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、骨肉瘤、卵黄囊瘤［2］、胰腺癌［3］、大肠癌、食管癌等实体组织中过表达，且与患者预后不良有关。此外，其还参与肿瘤的上皮－间质转化［4］、细胞周期调控、血管生成及凋亡过程。多条信号转导途径参与FASN的调节。本文就研究现状作一综述。

1FASN在肿瘤组织中表达的调控机制

1．1固醇调控元件结合蛋白（sterolregulatoryelementbindingproteins，SREBPs）与FASNSREBPs属于转录因子中的碱性－螺旋－环－螺旋亮氨酸拉链蛋白家族成员。作为转录因子，SREBPs与固醇调节元件DNA序列TCACNCCAC结合。不具有生物活性的SREBPs前体（precursor）被固定在细胞的内质网和核膜表面。当细胞内固醇水平较低的时候，pSREBPs裂解水溶性的N端的主链被激活，易位到细胞核并结合到上述靶基因序列中，促使脂肪酸的生物合成。反之，脂质水平过高或多余则反馈抑制SREBPs的激活。pSREBPs的相对分子质量为120×104，与裂解活性蛋白形成一个复合物被固定在内质网和核膜上。pSREBPs在膜表面有一定位钗，使蛋白质的两个氨基末端为该分子的主链，而碳端调节主链面向细胞质。前体的激活需要裂解并释放2个生物活性的氨基末端，激活过程需要经过位点1和2蛋白酶裂解及其剪切活性蛋白（SREBPcleavageactivatingprotein，SCAP）。当脂质水平降低时，SCAP结构发生改变，复合物则从内质网移动到高尔基复合体，遇到上述位点1及位点2蛋白酶，释放出具有生物活性的SREBP。哺乳动物的SREBP基因有2个即：SREBP1和SREBP2。SREBP1基因表达SREBP1a和SREBP1c，其中SREBP1c就是调节内源性脂肪酸的从头合成途径（denovelipogenesis），SREBP2的表达产物则是调节胆固醇的合成。生理条件下，胰岛素、禁食、进食均可调节SREBP1c的表达。在肿瘤微环境中，人乳腺癌细胞脂肪酸的合成通过PI3KAkt信号通路促进SREBP1水平提高而刺激FASN的表达增强；反之，SREBP1水平及活性下降通过上述通路，减少FASN的表达；因此，在乳腺癌细胞脂质合成中SREBP1扮演重要角色［5］。在前列腺癌中，肿瘤生长、发展也需通过SREBP1从而改变脂肪酸合成的细胞信号得以实现［6］。

1．2磷脂酰肌醇3激酶（PI3k／Akt激酶）通路与FASNPI3Ks是细胞酶的家族，于1985年被Cantley等发现，其主要功能是维持细胞生长、增殖、分化、移动及生存等，PI3K家族与细胞信号转导通路有关。根据其分子结构、调控机制、体外血脂底物的特异性，PI3K可分三种。许多恶性肿瘤细胞中PI3K基因发生突变，导致PI3K蛋白活性增加，Akt是PI3K的第二信使，而PTEN则阻止PI3K的活性。越来越多的证据表明：PI3KAkt细胞信号通路在肿瘤的恶性转化、发展中起重要作用并与FASN过表达有关［7，8］。在FASN过表达的前列腺癌细胞株中，利用PI3K的抑制剂或者引入野生型PTEN会降低FASN的表达，PTEN促使FASN介导的前列腺癌细胞凋亡。在前列腺癌、卵巢癌［9，10］组织中失去PTEN，则激活Akt相关的FASN过表达。在KRas基因驱动的肿瘤细胞中，利用PI3K阻断剂会增加FASN抑制剂的敏感性，因此抑制该信号通路成为有效的治疗手段［11］。PI3K阻断剂有两种：wortmannin和LY294002。

1．3固醇激素（steroidhormone，SH）与FASN乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌中的SH在整个FASN的调控中处于上游。FASN的生物合成途径是SH介导的细胞反应，导致SH敏感型肿瘤细胞增生。在雄激素依赖型前列腺癌细胞中，雄激素能刺激FASN的合成［12］。在雌激素依赖型乳腺癌细胞中，雌激素和孕激素可以刺激癌细胞增生及FASN合成上升。曹钟等［13］研究了105例子宫内膜样腺癌及癌前病变组织发现，FASN对子宫内膜样腺癌的发生、发展起重要作用，雌激素促进FASN的过表达。一些药物可能通过调节SREBP1c／FASN对E2依耐型乳腺癌细胞系（MCF7）和非依耐型细胞系（MDAMB231）产生不同的疗效［14］。利用孕激素治疗子宫内膜腺癌可以明显抑制SREBP1／FASN相关的肿瘤细胞增生，加速凋亡［15］。在SH依赖型前列腺癌和乳腺癌的早期阶段，通过控制SH受体的数量及活性可以有效地减少FASN过表达，从而为SH敏感型肿瘤的防治打开新前景［16］。在FASN基因的转录水平上，SH对FASN的调节也有PI3KAkt的过度激活和SREBP1c的活性，从而直接刺激FASN的过表达［17］。

1．4生长因子（growthfactor，GF）及受体（GFreceptor，GFR）与FASN与SH一样，GF和GFR也处于调控上游。最初在乳腺癌组织中发现GF和GFR可以刺激FASN的过表达。后来在卵巢癌和骨肉瘤组织中也发现了HER2相关的FASN的过表达，并且二者过表达可能提示患者预后不良［18，19］。FASN过表达参与了乳腺浸润性导管癌的癌变过程，FASN不仅与SH受体有关，而且与HER2的基因扩增存在高度相关性，但是与HER2蛋白水平无相关性［20］。同时利用FASN和HER2阻断剂可以明显地减少乳腺癌细胞对靶向治疗药物的耐药性［21］。GF／FASN的激活需要通过多个跨膜信号转导通路，其中PI3KAkt信号通路在前列腺癌、卵巢癌［22］中已经得到很好的建立。此外，GF及GFR还可以通过有丝分裂原－激活蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）－细胞外信号调节激酶（extracellularsignalregulatedkinase，ERK1／2）信号转导通路影响FASN的过表达［23，24］。GF不仅通过SREBPs或加强该基因转录直接引起FASN的过表达，而且还可以提高FASN基因启动子中SREBP1c结合位点的活性，从而间接促使FASN过表达。

1．5Wnt／βcatenin信号转导通路与FASNWnt／βcatenin是一组跨膜细胞信号转导的蛋白质，在胚胎发育、干细胞分化、细胞增生、迁移扮演重要角色，还可以提高骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性。Wnt／βcatenin信号途径在刚开始发现时就与肿瘤密切相关。在前列腺癌细胞中，FASN的过表达可以引起细胞膜和细胞质内βcatenin蛋白的聚集、激活，而βcatenin蛋白失活可以减少FASN的表达；将FASN过表达的前列腺上皮细胞移植到裸鼠体内会导致βcatenin过表达的浸润性癌的产生［25］。在套细胞B细胞淋巴瘤细胞株中，下调FASN蛋白水平则显著减少CyclinD1和βcatenin的表达，提示FASN和βcatenin对套细胞淋巴瘤的发病具有协同作用［26］。部分FASN抑制剂进行抗肿瘤的机制可能与Wnt／βcatenin信号途径有关［27］。

1．6早期生长反应蛋白1（earlygrowthresponse1，EGR1）与FASNEGR1是一种转录因子，参与细胞凋亡，是一种肿瘤抑制物。最新证据却表明其在肿瘤的发生、发展中起关键作用，可能是肿瘤治疗的潜在靶位［28］。EGR1蛋白在前列腺癌癌旁组织中呈高表达，其通过诱导胰岛素样生长因子2、血小板源性生长因子、纤维母细胞生长因子，加快后者在癌旁组织重建中的细胞信息传递，实现向肿瘤转化；虽然EGR1和FASN之间无直接的相关性，但是EGR1可以通过改变雄激素受体的活性从而激活SREBP进而间接地刺激FASN的过表达，最终实现癌变［29］。

2结语

FASN是内源性脂肪酸合成的关键酶，其在多种恶性肿瘤细胞中高表达，且与肿瘤的发生、发展有关。其在肿瘤细胞中可通过各种细胞信号转导途径可以刺激脂肪酸合成酶的过表达，从而促使脂肪酸的合成。进一步了解FASN的调控机制为肿瘤的防治打开新前景。

作者：曹钟 岑红兵 郑昌旭 夏丹萍 万勇汉 敖启林 单位：湖北省黄冈市中心医院病理科  湖北省鄂州市第二人民医院甲乳外科 华中科技大学同济医学院附属同济医院病理研究所／同济医学院病理学系