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血吸虫病肝纤维化发病研究范文

时间:2022-04-19 11:03:25

血吸虫病肝纤维化发病研究

《临床肝胆病杂志》2015年第三期

1参与调节肝纤维化的细胞

1.1激活的HSCHSC激活和转化为肌成纤维细胞是纤维化发生和发展的核心。HSC的整个激活过程被分为2个阶段:启动阶段和永久增殖阶段[8]。启动阶段:血吸虫侵入人体后,释放SE,持续刺激机体,机体募集和活化大量T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、Kupffer细胞以及邻近的淋巴细胞和其他细胞因子进行免疫应答。这些炎症介质分泌表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、TGFβ等刺激并促使HSC活化。永久增殖阶段:HSC受到上述始动因素的诱导,开始表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA),并转化成可伸缩的肌成纤维细胞。活化后的HSC在丝裂原的介导下继续增殖、游走并分泌胶原蛋白和糖蛋白,合成ECM[9-10]。ECM降解涉及多种酶类的参与,最重要的是基质金属蛋白酶(matrixmetallo-proteinases,MMP)和基质金属蛋白酶组织抑制物(tissueinhib-itorsofmetalloproteinase,TIMP),MMP的调控主要受到TIMP的影响。TIMP-1、TIMP-2释放可以抑制细胞间隙胶原蛋白酶的活性,从而导致聚集的基质无法降解[11]。ECM合成与降解的平衡被打破,合成量超过降解量,致使ECM在肝脏内过度沉积,形成肝纤维化。

1.2经典途径活化的巨噬细胞SEA诱发炎症反应,机体在募集免疫细胞的过程中,Kupffer细胞可被极化为2个亚群:经典途径活化巨噬细胞(classicallyactivatedmacrophages,CAM,又称M1巨噬细胞)和替代途径活化巨噬细胞(nativelyac-tivatedmacrophages,AAM,又称M2巨噬细胞)[12]。CAM主要由Thl细胞因子如IFNγ、IL-12、IL-I、TNFα等激活,并在CAM内产生诱生型一氧化氮合酶(iNOS),可诱导的iNOS是M1型巨噬细胞的标志性分子。该分子参与并作用于细胞内的精氨酸代谢,使之产生一氧化氮(NO)。NO既可杀灭入侵的病原体,又可破坏宿主正常的组织细胞,从而介导虫体的死亡、细胞的凋亡和组织的损伤[13-14]。

1.3替代性活化的巨噬细胞肝脏替代途径活化AAM在血吸虫虫卵肉芽肿所致的肝纤维化过程中起重要作用[15]。在感染血吸虫后,机体长期处于对血吸虫虫卵免疫应答状态,免疫细胞不断分泌细胞因子。随着Th2细胞因子如IL-13、IL-4等分泌增多,可通过STAT6、细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS)1和核因子κB(NF-κB)等因子进一步将信号传递到下游,激活AAM[16-17]。在急性血吸虫感染时期AAM能减少促炎细胞因子的产生,从而阻止虫卵诱导的急性炎性损害[18]。但是在慢性血吸虫感染期,AAM可促进其他细胞增生和产生胶原纤维,分泌血管生成因子和成纤维细胞因子,如TGFβ、PDGF等,抑制CAM的活化信号,生成新生血管,使受损组织形成肉芽肿并促其纤维化,导致胶原沉积,成为血吸虫病肝纤维化的重要始动因素之一。

2参与调节肉芽肿和肝纤维化的细胞因子

体液免疫和细胞免疫均参与,血吸虫病所导致的肝纤维化以细胞免疫为主,尤其是T细胞产生的Th1和Th2,在纤维化形成和调节过程中的作用不容忽视。Th1主要分泌IL-12、IL-18、IFNγ等;Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-13、TGFβ1等[7]。IL-13和IL-4是功能研究最为清楚的Th2类细胞因子。在慢性血吸虫感染的过程中,IL-13和IL-4主要参与巨噬细胞替代途径活化并诱导纤维化发生发展,IL-13是诱导巨噬细胞替代途径活化并促进纤维化发展的主要细胞因子,而IL-4则是对IL-13促纤维化起增强作用[6]。调控IL-13诱导的AAM极化信号通路,是控制由AAM途径产生肝纤维化的关键。除此之外,Th17细胞和其产生的IL-17、Ⅰ型胶原α1(Col1α1)、Ⅲ型胶原α1(Col3α1)、α-SMA等也参与了血吸虫虫卵引起的病理反应。Meng等[20]研究发现IL-17通过激活Kupffer细胞表达促炎因子IL-6、TGFβ或通过刺激上调STAT3,促使HSC转化成成纤维细胞,加速细胞外胶原沉积。IL-4、IL-13、IL-17等细胞因子在肝纤维化形成过程中发挥的重要作用,为治疗提供了方向。

3微小RNA(microRNA)在血吸虫病肝纤维化中的作用

目前已有研究证实,microRNA在血吸虫诱发的机体固有免疫和炎症反应中发挥着重要作用。Murakami等[21]在检测感染血吸虫小鼠时发现,有11种microRNAs(mmu-let-7e、miR-125-5p、-199a-5p、-199b、-199b*、-200a、-200b、-31、-34a、-497和-802)呈现出较高表达量;和人患血吸虫病相对比,其中4种(miR-199a、-199a*、-200a和-200b)相同,他们认为这4种microRNAs和肝纤维化进展密切相关。曾宪一等[22]在系统性总结microRNA与肝纤维化发病机制关系时指出,microRNA通过miR-29b、miR-200a、miR-146a等分子对TGFβ/S-mad信号通路进行刺激和调节HSC的活化;过表达的miR-181b通过直接靶向CDNK1B(编码p27蛋白)增加S期HSC的数量,miR-27a和miR-27b能靶向维甲酸X受体(retinoicXreceptor,RXR)α促进HSC增殖。Guo等[23]经过研究发现,miR-15b和miR-16通过靶向Bcl-2和caspase信号通路在对HSC凋亡的调节中发挥重要作用。

4展望

血吸虫病肝纤维化是一个复杂的病理过程,HSC、巨噬细胞及多种调节因子参与其中,要想明确各个因素在其中的作用、理顺信号通路的传导机制,还需进一步深入研究。随着基因芯片技术的不断发展,microRNA和基因表达谱是近年来血吸虫病肝纤维化研究的热点,可能开创新的思路,取得新的突破。对于血吸虫病肝纤维化的细胞和调解分子机制的深入认识,将有助于发现更多的药物作用靶点,用于新药研发,指导临床治疗,给血吸虫病患者肝纤维化治疗带来新希望。

作者:赵雷杨东亮单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院感染病科

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