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抗癌止痛膏治疗癌性疼痛的实验分析

2018/12/25 阅读:

【摘要】目的研究中药外用止痛配方的镇痛作用。方法:将实验小鼠随机为抗癌止痛膏组、生理盐水组、吗啡对照组以及抗癌止痛膏加吗啡组,观察中药外用止痛配方对热板法疼痛小鼠及冰醋酸致痛小鼠反应的影响,观察中药外用止痛配方的镇痛效果和镇痛机制。结果:抗癌止痛膏可拮抗冰醋酸所致疼痛扭体反应,减少单位时间扭体次数。抗癌止痛膏组痛阈值在90min时开始与生理盐水组有明显差异,明显高于生理盐水组,给药120min时痛阈值最高,效果最佳,随着时间延长,超过120min,痛阈值开始下降。抗癌止痛膏在48小时时机械痛阈值最高,72小时开始下降。抗癌止痛膏组能明显降低大鼠血液中的IL-1、TNF-α含量。结论:抗癌止痛膏具有镇痛作用,其镇痛机制可能与其抑制外周血炎症因子IL-1、TNF-α有关。

【关键词】癌性疼痛;中医药;外治法;镇痛;实验研究

癌性疼痛[1]是癌症患者常见伴随症状之一,亦是癌症患者最难忍受的症状之一,是影响患者生活质量的重要因素,据统计,全球癌症患者中约50%有不同程度的癌痛。非甾体类抗炎镇痛药和/或阿片类药物疗效确切,但其毒副作用使得其在临床使用方面受到限制,近年来,中医学以其独特的理论体系,开展对癌性疼痛的治疗研究,取得了确切的疗效。中药外用经皮肤吸收,就近作用于患病局部,作用直接,避免了口服经消化道吸收所遇到的多环节灭活作用,副作用较小,临床疗效确切。本文通过动物实验研究探讨中药抗癌镇痛膏的安全性、镇痛作用及可能的作用机制,旨在中西医结合,探索一种疗效可靠、经济使用方便、不良反应少的癌痛综合治疗方案。

1材料与方法

1.1药物与试剂

抗癌止痛膏是由:附片、桂枝、红花、泽兰、牵牛子、甘遂等组成,由宜昌市中医院制剂室将其制成超细粉,加入一定基质混合,制成药膏。使用时将其直接涂于跟疼痛范围大小适宜的医用棉垫上,后将棉垫覆盖于疼痛部位以固定。盐酸吗啡注射液,批号1012501056754836,IL-1、PGE2、TNF测试药盒购自武汉博能生物有限公司。

1.2实验动物

昆明种小鼠,清洁级,雌雄各半,体重18~22g;wistar大鼠,清洁级,雌性各半,体重150~200g。均由三峡大学实验动物中心提供。所有动物均在恒温恒湿的动物室饲养一周后进行试验。

1.3实验方法

1.3.1急性毒性实验1.3.1.1大鼠急性毒性试验取wistar大鼠10只,雌雄各半,将鼠尾包裹中药抗癌止痛膏,包裹3小时将大鼠取出,观察72小时。观察指标与小鼠急性毒性实验相同。1.3.1.2小鼠急性毒性实验昆明种正常小白鼠10只,雌雄各半,于鼠尾涂擦中药抗癌止痛膏,2小时一次,连续涂擦6次,每日观察小鼠给药后活动情况,有无皮肤充血水肿,渗出及皮疹。1.3.2急性疼痛实验采用腹腔注射0.6%的冰醋酸10mL/kg复制小白鼠疼痛模型40只(表现为扭体反应),随机分为四组:A抗癌止痛膏组、B生理盐水组、C吗啡对照组以及D抗癌止痛膏加吗啡组,每组各10只。A、B组小鼠分别于腹部涂擦适量中药抗癌止痛膏(约5g/只)和生理盐水,C组背部外敷空白医用布胶膏,皮下注射吗啡(每天20mg/kg),D组小鼠每只腹部涂擦适量中药抗癌止痛膏(约5g/支),同时皮下注射吗啡(每天20mg/kg)。中药抗癌止痛膏为每20分钟涂擦一次,连续5次,最后一次涂药30分钟后,观察每组小鼠开始出现扭体反应的时间和30分钟内各小鼠的扭体反应次数以及抑制率,抑制率=(给药组扭体次数-生理盐水组扭体次数)/生理盐水组扭体次数,分别比较组间差异。采用热板法复制小鼠疼痛模型,将小鼠放在(55±1)℃的热板上,测定每鼠的痛阈(小鼠从足接触热板到舔足和跳跃后足所用时间),每只测两次,每次间隔5min,选择痛反应潜伏期在5~30s的小鼠纳入实验,剔除过敏(<5s)或反应迟钝(>30s)的个体。24h后进行实验,取合格小鼠40只,随机分四组,分组方法和给药处理同扭体实验。比较各组痛阈变化。1.3.3慢性疼痛实验取SD大鼠60只雌雄各半,随机分为ABCD四组,分组方法同急性疼痛实验。各组大鼠左侧胫骨干骺端骨髓腔内注射10μLWalker256肿瘤细胞悬液(细胞密度为1×105个/10μL/只大鼠),10天后建立骨癌痛大鼠模型(每组至少10只),按照急性疼痛实验的方法立即对各组大鼠进行处理,1天1次,连续3天,每天换药。分别观察用药处理后的30分钟、12小时、48小时以及72小时的痛阈变化。方法采用机械性痛觉超敏Von-Frey阈值测定:将大鼠放入特制的有机玻璃笼中,待其适应30min后进行测量。将Von-Frey纤维毛刺激大鼠后肢足底中部,刺激强度以0.29的毛刺开始,逐渐加力使毛针弯曲,至超过原轴线的1cm,若大鼠不出现缩足,则换大一级力度的毛针,直至大鼠出现缩足,记录此时的Von-Frey纤维毛刺值为Von-Frey阈值。最大力度为18.5g,大于此值时记为18.5g。每次刺激间隔5min,连续测定3次,取平均值。全部实验结束后,每组随机挑选5只大鼠,采用心脏取血,先用10%水合氯醛以400mg/kg腹腔注射麻醉大鼠,然后快速打开胸腔暴露心脏,持10mL注射器经左心室插入抽取5~8mL血液标本,测定大鼠血清中白介素-1(IL-1),肿瘤坏死因子-α(TNF-α),前列腺素E2(PGE2)水平分析,具体操作按测试剂盒说明书要求进行。

2实验结果

2.1急性毒性实验结果

于鼠尾涂擦中药抗癌止痛膏,大小鼠行为正常,未出现死亡、精神不佳、松毛、厌食等情况,局部皮肤均无红斑和水肿等刺激。

2.2急性疼痛实验结果

抗癌止痛膏可拮抗冰醋酸所致疼痛扭体反应,减少单位时间扭体次数(见图1)。抗癌止痛膏组痛阈值在90min时开始与生理盐水组有明显差异,明显高于生理盐水组,给药120min时痛阈值最高,效果最佳,随着时间延长,超过120min,痛阈值开始下降。见表1。

2.3慢性疼痛实验结果

抗癌止痛膏组、吗啡组、吗啡+抗癌止痛膏组机械痛阈值明显高于生理盐水组,抗癌止痛膏在48小时时机械痛阈值最高,72小时开始下降(见表2)。抗癌止痛膏组能明显降低大鼠血液中的IL-1、TNF-α含量(见表3)。

3讨论

中医学对疼痛的病机论述明确,即实证的“不通则痛”和虚证的“不荣则痛”。癌性疼痛的病机多端,而癌毒内郁、痰瘀互结、经络壅塞是癌性疼痛的基本病机。癌毒内郁是病机之关键,痰瘀是主要病理因素,“正气存内,邪不可干”,正气亏虚是重要内在因素。故解毒祛瘀、化痰通络是其基本治疗大法[2]。因此,本研究中的“桂附止痛膏”选取制附片、桂枝以散寒止痛、温经通脉,红花、泽兰、阿魏以活血通经、散瘀止痛,甘遂配牵牛,可加强消痰涤饮之功效以消肿散结镇痛。诸药合用,共奏温阳通络理气,化瘀逐水镇痛之功。现代医学认为,癌性疼痛的机制独特而复杂,既具有炎症痛及神经病理痛的特征,又是与炎症痛和神经病理痛相区别的一种痛[3]。肿瘤细胞和相关的免疫细胞,包括巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞,能释放一系列的潜在的致痛因子、如前列腺素、内皮素、白细胞介素-1、白细胞介素-6、缓激肽、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)和转化生长因子-β(TransforminggrowthFactorbeta,TGF-β)等,通过致敏外周伤害性感受器或直接激活初级传入神经元上的特异受体而发挥作用,导致癌痛的产生和维持[4]。桂附止痛膏降低了大鼠血液中的IL-1、TNF-α含量,达到止痛作用。综上所述,本实验从动物疼痛模型证实了桂附止痛膏的急、慢性镇痛作用,并证实其镇痛机制可能与其抑制外周血炎症因子有关。其他镇痛机制尚需进一步研究。

参考文献:

[1]何杰,陈新日,李广宇.中医外治法治疗癌性疼痛临床应用研究概述[J].中医临床研究,2014,6(19):147-148

[2]程海波,吴勉华.癌性疼痛的中医理论探讨.中华中医药杂志,2008,23(1):50-51

[3]张瑛,韩济生,王韵.癌症痛的神经生物学机制研究进展[J].生理科学进展,2004,35(3):224-228.

作者:高元喜 邓艳芳 邓李蓉 单位:三峡大学中医临床医学院

抗癌止痛膏治疗癌性疼痛的实验分析

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