谈甲巯咪唑致肝损害的研究进展范文

【摘要】甲巯咪唑作为抗甲状腺药物因其良好的药效被广泛应用，其主要的副作用是恶心、呕吐、皮疹、皮肤瘙痒等，严重副作用有粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、肝损害等，其中肝损害比较少见。甲巯咪唑引起肝损害的类型可为肝细胞型、胆汁淤积型、混合型。目前甲巯咪唑引起肝损害的发病机制不明，既往认为机体变态反应是其主要的发病机制，现认为免疫反应和其代谢产物可能是引起肝损害的主要原因，而且有研究发现在饮酒、其他药物的联用以及存在其他疾病时服用甲巯咪唑将会增加肝损害的发生率。发生肝损害后，最关键的治疗措施是停药，其次是换用其他药物治疗甲亢、保肝、糖皮质激素、人工肝支持技术等。

【关键词】甲巯咪唑；肝损害；发病机制；治疗方式；研究进展

甲状腺功能亢进症(甲亢)是指血液内甲状腺激素过多，导致机体出现消瘦、心悸、焦虑等症状，人群中大约有2%的女性和0.2%男性发病[1]。抗甲状腺药物、131I、手术是其主要的治疗方式。目前甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、卡比马唑是主要的抗甲状腺药物，其中甲巯咪唑因其良好的药效和较少的副作用作为咪唑类抗甲状腺药物被广泛使用已有60多年[2]。其抗甲状腺的机制在于阻止甲状腺内过氧化物酶的合成，从而抑制甲状腺内碘化物的氧化及酪氨酸的偶联，使得甲状腺激素合成减少。甲巯咪唑引起的副作用大多比较轻微，主要是恶心、呕吐、皮疹、皮肤瘙痒等，肝损害较为少见，发生率为0.1%~0.2%[3]。虽然肝损害发生率较低，但引起的后果严重，有时甚至会导致肝衰竭、死亡等。然而目前对甲巯咪唑致肝损害的研究较少，主要是病例报道，本综述旨在进一步阐述甲巯咪唑致肝损害的类型、危险因素、发病机制、治疗等，使临床医师在临床上运用时得到警示。

1甲巯咪唑致肝损害的临床分型

根据国际医学科学组织理事会(CIOMS)建立的药物性肝炎种类判断标准[4]，可将药物性肝炎分为：(1)肝细胞损伤型：丙氨酸转氨酶(alanineaminotrans-ferase，ALT)≥3×ALTULN(ALT的正常值上限)，且R≥5[R=(ALT实测值/ALTULN)/(ALP实测值/ALPULN)]；(2)胆汁淤积型：碱性磷酸酶(alkalinephospha-tase，ALP)≥2×ALPULN(ALP的正常值上限)，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3×ALTULN，ALP≥2×ALPULN，且2<R<5。

1.1肝细胞损伤型既往有研究报道显示甲巯咪唑引起肝损害的类型主要为胆汁淤积型[3]，然而目前大多数研究表明肝细胞损伤型为其引起肝损害的主要类型。Wang等[5]对台湾46438例服用甲巯咪唑治疗甲亢患者的研究中发现，肝细胞损伤型和胆汁淤积型肝损害的发生率分别为118/46438、9/46438。Yang等[6]对90例服用抗甲状腺药物出现肝损害的研究中发现甲巯咪唑引起肝细胞型、胆汁淤积型、混合型肝损害的比例分别为43.1%、35.3%、21.6%。目前有研究发现这类患者的症状一般比较轻，黄疸不明显，血生化检查主要表现为ALT升高[7]，停用甲巯咪唑后临床症状及血生化指标很快恢复至正常。

1.2胆汁淤积型目前国内外文献中关于甲巯咪唑引起胆汁淤积型肝损害的文献报道大约有30多例[8]，其主要的临床表现是皮肤瘙痒、恶心、呕吐、皮肤巩膜黄染、尿液颜色加深等，血生化指标主要表现为总胆红素(totalbilirubin，TBil)、ALP、谷胺酰基移换酶(gamma-glutamyltranspeptidase，GGT)的升高，发病年龄不定，女性居多，服药的剂量多为20~30mg/d，多出现在服药后2d~3个月内，最长可发生在服药后5个月内[8]。然而Hung等[9]报道了1例服用甲巯咪唑治疗5个月，停用药物几周后出现胆汁淤积型肝损害的患者，这提示停用甲巯咪唑后有可能会出现延迟性肝损害。在对这类患者进行肝组织活检时发现其病理表现主要是门脉系统的水肿和炎症，并伴有胆管内胆汁淤积[9-10]，这与胆汁淤积型肝损害的表现一致。这种类型的肝损害一般恢复时间较长，治疗效果欠佳，有时甚至需要加用激素治疗[8]。

1.3混合型肝损伤现关于甲巯咪唑引起的混合型肝细胞损害的报道不多，国内外文献报道大约5例。据报道显示，大多数临床表现不明显，血生化指标主要表现为ALP、ALT的升高，发生这类肝损害时，立即停药同时予保肝药物治疗后均可较快得到恢复[11-12]。但目前也有文献报道这类肝损害较严重，有时甚至会导致肝衰竭乃至死亡[13]。

2甲巯咪唑致肝损害发病危险因素

有关甲巯咪唑致肝损害发生的危险因素尚不清楚。研究显示饮酒、合并其他疾病、甲巯咪唑剂量及合并其他药物的使用与肝损害发生有关[10]。

2.1饮酒研究显示酒精的氧化代谢产物会引起肝细胞的氧化应激、脂质过氧化反应，进而导致机体谷胱甘肽减少[14]，而谷胱甘肽在甲巯咪唑代谢产物的解毒过程中起着重要作用[15]。Heidari等[16]通过研究两组不同谷胱甘肽含量的大鼠中发现，服用同等剂量甲巯咪唑，谷胱甘肽减少组比正常组肝酶升高更明显。李文红等[17]对592例初治肺结核患者的研究中发现饮酒与不饮酒患者发生肝损害分别为44.09%、8.14%。陆人杰等[18]对424例药物性肝损害(抗甲状腺功能亢进药11例)的研究中发现饮酒是发生肝损害的危险因素。以上提示饮酒可能会增加肝损害的发生率，因而服用甲巯咪唑期间避免饮酒。

2.2合并其他疾病陆人杰等[18]发现合并肝脏疾病、高血压、糖尿病等，服药期间药物性肝损害的发生率增加。Kang等[19]报道了1例合并有慢性乙型肝炎的甲亢患者在服用推荐剂量的甲巯咪唑治疗甲亢7个月后出现恶心、呕吐、黄疸等症状，最终死于肝衰竭。Kulaksizoglu等[20]报道了1例甲亢患者在服用甲巯咪唑期间突发甲亢危象导致病情加重，出现多器官功能衰竭。Zhang等[21]报道了1例合并2型糖尿病的甲亢患者服用甲巯咪唑治疗1个月后出现了肝损害。因此临床医师应密切监测这类患者的症状、体征以及血生化指标。

2.3剂量甲巯咪唑治疗甲亢分为治疗期和维持期。治疗期用量一般为10~20mg口服，1次/d，20~30mg/d治疗效果更强，甲状腺功能恢复正常大概需要4~8周的治疗时间；甲状腺功能正常后继续服用甲巯咪唑12~18个月，在这个时期，使用剂量一般为5~10mg口服，1次/d[22]。有报道称甲巯咪唑致肝损害是剂量依赖型，然而在Wang等[5]对台湾71379例服用抗甲亢药物患者的研究中发现高剂量甲巯咪唑(>15mg/d)发生肝炎风险约是低剂量的4倍，然而增加甲巯咪唑的剂量并不会增加胆汁淤积型肝损害和肝衰竭的发生率，由此提示：甲巯咪唑引起胆汁淤积型肝损害可能是非剂量依赖型，而其致肝细胞型肝损害可能是剂量依赖型。这与既往报道不符，可能是因为既往研究对此多为个案报道有关，相关结论尚需进一步扩大样本量。

2.4合并其他药物的使用Heidari等[16]发现预先使用酶诱导剂(苯巴比妥)处理过的大鼠服甲巯咪唑后，血清ALT比未处理组高，这可能揭示甲巯咪唑的代谢途径和代谢产物在诱导肝毒性中的作用。因此服用甲巯咪唑时，要慎用具有酶诱导作用的药物。此外，现有研究发现营养不良会增加药物性肝损害的发生率[23]。李文红等在对初治肺结核患者的研究中发现营养不良是发生药物性肝损害的独立危险因素[17]。营养不良患者较易发生肝损害可能是因为其体内谷胱甘肽低于正常人[24]，然而对于营养不良是否为甲巯咪唑引起肝损害的危险因素需进一步的探讨、研究。

3发病机制

现对于甲巯咪唑引起肝脏损伤的发病机制尚不明确，国内外认为可能的机制如下：

3.1甲巯咪唑的代谢产物损伤肝细胞甲巯咪唑通过CYP450和FMO酶分解代谢产生的代谢产物可能会导致肝损害，例如：N-甲基硫脲、乙二醛[15]。乙二醛是一种细胞毒性化合物，会诱导肝细胞的氧化应激、蛋白质分解、脂质过氧化反应和谷胱甘肽储存库耗竭，进而导致肝细胞损害。而且乙二醛和N-甲基硫脲会引起肝细胞中线粒体膜电位的改变，进而导致肝细胞线粒体损害，引起肝损害[15，25]。Niknahad等[25]的研究发现服用甲巯咪唑大鼠组较未服用组体内谷胱甘肽减少、线粒体膜电位改变、ALT明显升高，然而在体外分离大鼠的肝细胞中发现，甲巯咪唑组不但不会引起线粒体损害，反而会保护细胞内的线粒体，这可能是因为体外肝细胞中缺乏分解甲巯咪唑的酶，这提示甲巯咪唑的代谢产物可能导致了肝细胞的损伤。

3.2体内谷胱甘肽的减少谷胱甘肽具备抗氧化和减轻外源性物质对机体的损害作用，因此若在服用药物期间机体细胞内谷胱甘肽低下，将很容易导致药物性肝损害的发生。Niknahad等[25]和Kobayashi等[26]均发现服用甲巯咪唑大鼠组肝脏中谷胱甘肽明显低于未服用组。Heidari等[15]发现在谷胱甘肽减少的大鼠组中服用甲巯咪唑后更容易导致氧化应激、脂质过氧化反应以及线粒体膜电位的改变，且这类大鼠发生的肝损害比正常大鼠组严重。这些研究提示甲巯咪唑或其代谢产物可能会导致体内谷胱甘肽的减少以及谷胱甘肽对肝细胞的保护作用。

3.3免疫反应目前关于甲巯咪唑致肝损害有一种假说：“半抗原假说”，其认为药物分解代谢产生的中间活性物质与肝细胞上的蛋白质进行结合，而后被免疫系统识别，刺激机体免疫反应由此导致肝损害[10]。Kobayashi等[26]发现服用甲巯咪唑组大鼠与未服用组相比，IL-5、IL-4、MIP-2的表达比未服用组高，然而IL-4的表达与Th2细胞因子有关，这可能说明Th2细胞因子介导的免疫反应参与了甲巯咪唑诱导的肝损伤。而且在甲巯咪唑导致肝损害患者的肝组织活检中发现肝脏门脉区可见由淋巴细胞、中性粒细胞导致的炎症浸润[13]。3.4葡萄糖醛酸转移酶(uridinediphosphoglu-coro-nosyltransferases，UGTs)活性降低UGTs是机体肝脏中重要的解毒酶，甲巯咪唑在UGTs的作用下分解产生对机体影响较小的物质，若其活性降低将导致甲巯咪唑在肝脏中的解毒过程受损，导致肝损害[10]。

4治疗

尽管甲巯咪唑引起肝损害的发生率低，但有时会引起较严重的后果，因此需引起临床医师的重视，然而目前对此并无特异性的治疗，主要的治疗措施是停用甲巯咪唑、继续抗甲状腺治疗、保肝、人工肝支持技术等。患者服用甲巯咪唑后出现肝功损害或有相关临床症状时，应及时停用甲巯咪唑。但考虑有时肝损害较轻微，停用甲巯咪唑后可能会导致甲亢加重，由此进一步加重肝损害。因此，若血清生化指标提示轻度的肝脏受损而无临床症状，可暂不停药，密切监测临床症状及肝功即可，但若出现TBil升高或凝血酶原活度下降等严重的肝脏受损的情况时应立即停药[27]。对于这类患者，建议继续抗甲状腺治疗，因为未控制的甲亢会进一步加重肝损害。现有研究发现在新确诊的未治疗的甲亢患者中6个月内有39%的患者出现肝损害[28]，这说明过多的甲状腺激素会损伤肝细胞。然而当患者服用甲巯咪唑出现肝损害后，不建议换用丙硫氧嘧啶治疗，因为其与甲巯咪唑可能存在交叉反应，将加重肝损害，目前推荐使用放射碘治疗[6]。对于甲巯咪唑导致的肝细胞损伤型和混合型肝损伤，症状重、ALT明显升高者可选用异甘草酸镁、水飞蓟素等保肝降酶药物，对于胆汁淤积型药物性肝损伤研究显示早期使用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸可以缩短住院时间[27]，若其他药物治疗效果欠佳，可选用糖皮质激素治疗。虽然关于糖皮质激素治疗胆汁淤积型肝损害缺乏足够的循证依据，然而有较多研究发现糖皮质激素对甲亢及药物引起的肝损伤均有益处[29-30]，而且发现早期联合腺苷蛋氨酸或熊去氧胆酸，可缩短住院时间，提高预后[31]。现研究发现N-乙酰氨酸半胱氨酸(N-acetylcyste-ine，NAC)使药物性肝损害患者获益。Heidari等[16]发现NAC可以减轻甲巯咪唑对肝细胞的氧化应激、脂质过氧化等反应，合用NAC的大鼠血清ALT明显比未合用者低。因此NAC对于甲巯咪唑引起的肝损害可能是一种潜在的治疗选择。而且在2004年，NAC已经被美国FDA批准用来治疗扑热息痛引起的药物性肝损害[27]。对于重型肝炎和肝衰竭患者推荐使用人工肝支持技术(artificialliversupportsystem，ALSS)。虽然肝移植是肝衰竭的首选的治疗方式，但由于目前肝资源短缺且其极昂贵，而且研究发现在慢加急性肝衰竭的患者中使用ALSS作为桥接疗法使MELD<30，可以使得患者的预后改善至与接受过肝移植患者相似[32-33]，因此ALSS对于甲巯咪唑引起的重型肝损伤可能是一种很好的治疗措施。

5结语

综上所述，虽然甲巯咪唑导致的肝损害发生率低，但其引起的后果严重，且针对这类疾病目前并无特异性治疗措施，因此我们要预防这类情况的发生。在使用甲巯咪唑治疗前应常规进行血生化检测，在肝功能正常的情况下给予甲巯咪唑治疗。用药时期需密切监测患者症状、体征、血生化指标，一旦发现异样，及时调整用药。

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作者：曾白梅 袁灵 林世德 单位：遵义医学院附属医院感染科