抗病毒治疗慢性乙型肝炎探讨范文

《肝脏杂志》2016年第10期

摘要：

目的分析慢性乙型肝炎患者的不同抗病毒治疗方式与疗程对肝组织学的影响，探讨临床用药的最佳方案。方法回顾性总结142例慢性乙型肝炎患者，分析其用药方式、疗程、肝脏生化学、病毒学、血清学、肝组织学等相关指标。结果病毒学完全应答：干扰素组58．93％（33／56），核苷（酸）类似物组90．20％（46／51），未抗病毒组0；HBeAg转阴率：干扰素组39．29％（22／56），核苷（酸）类似物组15．68％（7／51），未抗病毒组6％（2／35）；HBsAg转阴率：干扰素组21．43％（12／56），核苷（酸）类似物组1．96％（1／51），未抗病毒组0；组织学应答：炎症改善方面，疗程≤1年者为干扰素组＞核苷（酸）类似物组＞未抗病毒组，疗程＞1年者为核苷（酸）类似物组＞干扰素组＞未抗病毒组，而肝组织纤维化改善方面，不论疗程长短均为核苷（酸）类似物组＞干扰素组＞未抗病毒组。结论抗病毒治疗获得病毒学应答者肝脏组织学均能得到不同程度的改善；核苷（酸）类似物抗病毒治疗2年以上者肝组织学改善程度优于干扰素。

关键词：

乙型肝炎；抗病毒治疗；病毒学应答；组织学改变

慢性乙型肝炎是一个慢性进行性发展的疾病，预防和阻止其向肝硬化、肝癌发展是治疗的总目标。已有较多的研究显示在同样的遗传背景下，HBV载量与疾病进展密切相关［1］。抗病毒治疗可以改善肝功能，防止疾病进一步发展，但是对组织学的改善程度是否能达到预期效果，由于难以反复进行肝活组织检查而研究相对较少。肝脏组织病理检查是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度，以及判定药物疗效最可靠的方法。本研究采取回顾性队列分析评价抗病毒治疗对患者治疗前后肝脏组织学的影响。

一、资料和方法

1、研究对象

2005年1月至2014年5月福建省泉州市解放军第一八○医院肝病中心诊治的慢性乙型肝炎患者142例，男性111例，女性31例，年龄14～62岁。所有病例符合中华医学会肝病学分会及传染病学分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》诊断标准，能够接受2次以上肝穿刺病理检查，并自动签署肝穿刺知情同意书，无肝穿活检禁忌；无重叠其他疾病；无肝硬化失代偿期或肝癌患者。接受抗病毒治疗107例，其中干扰素组（IFN）56例，普通干扰素（37例）剂量500万单位，隔日1次，皮下注射；聚乙二醇化干扰素（19例）为180μg，每周1次，皮下注射；核苷（酸）类似物组（NA）51例，抗病毒药物分别为拉米夫定12例、阿德福韦酯5例、替比夫定3例及恩替卡韦31例；未抗病毒组（Nonantiviral，Non）35例，间断口服双环醇、天晴甘平等保肝治疗。

2、实验室检查

肝功能检测采用美国贝克曼CX－10全自动生化分析仪，试剂盒由贝克曼公司提供；HBV标志物检测采用瑞士罗氏公司的Cobase601型电化学发光仪，试剂盒由罗氏公司提供；HBVDNA检测采用美国安捷伦MX3000P实时荧光定量PCR仪，试剂由上海申友生物公司提供，最低检测水平为500IU／mL。

3、病理组织学检查

巴德一次性活检穿刺针（16g），标本长度1．5～2．0cm。镜下至少包括6个以上汇管区。肝穿标本连续切片。常规苏木精－伊红、网状纤维染色，并由2名病理科医师读片后确定病理诊断结果。病理诊断标准按炎症活动度和纤维化程度分为G1～4级和S1～4期。

4、主要观察指标

（一）病毒学应答

完全应答：HBVDNA阴转；部分应答：HBVDNA阳性但定量下降≥102IU／mL；无应答：HBVDNA下降＜102IU／mL。

（二）病理组织学疗效评估

半定量计分系统（SSS）：炎症活动度半定量计分系统和纤维化半定量计分系统参照文献［2］。

5、统计学方法

应用SPSS19．0统计学软件，正态分布的计量资料以珔x±s表示。分析不同治疗方式在不同疗程对肝组织学的影响时，引入治疗前炎症、纤维化评分作为协变量，剔除治疗前基线不平衡因素，采用单因素－协方差分析；分析不同组合对肝组织学改变的影响，采用单因素－协方差分析。P＜0．05为差异有统计学意义。

二、结果

1、研究对象的基线特征和疗程

3组患者的基线特征和疗程见表1。

2、病毒学应答和血清学应答

完全应答：IFN组58．93％（33／56），NA组90．20％（46／51），Non组为0。HBeAg转阴率：IFN组39．29％（22／56），NA组15．68％（7／51），Non组6％（2／35）。HBsAg转阴率：IFN组相对较高21．43％（12／56），NA组1．96％（1／51），Non组为0。发生病毒学突破：IFN组19．64％（11／56），NA组3．9％（2／51），Non组为0。

3、疗效评价

（一）抗病毒治疗对肝组织病理学影响定性分析

炎症方面，IFN组与NA组治疗前以G2、G3为主，治疗后G1、G2病例数增多明显，治疗后G3、G4者较之前均减少。而Non组以G1、G2为主，其次G4，治疗后仍以G1、G2为主，但其中G1病例数明显减少，而G2、G3病例数呈现明显上升趋势。纤维化方面，IFN组与NA组治疗前以S3、S4为主，治疗后以S1、S2病例数增多明显，治疗后S3、S4病例数减少。而Non组治疗前以S1、S2为主，治疗后以S3、S4病例数增多明显，治疗后S0、S1病例数减少。见表2。

（二）抗病毒治疗对患者肝脏病理学影响半定量分析

每位患者治疗前G、S基线水平不同，为剔除这方面影响因素，引入协方差分析修正均数、标准误差，达到更准确的分析结果，即消除治疗前G或S差异后，三种治疗方式与疗程的交互作用对△G、△S有显著性差异。见表3。通过线性分析（见图1、图2），在疗程≤1年时，对治疗前后肝组织炎症程度的改善是IFN组＞NA组＞Non组，而在疗程＞1年，NA组＞IFN组＞Non组；对治疗前后肝纤维化程度改善则无论疗程如何，NA组＞IFN组＞Non组。通过多重比较分析各组，其中NA＞2年组与其他组相比差异有统计学意义，改善最明显。

（三）抗病毒治疗对HBVDNA的影响

通过线性分析（见图3），治疗前后HBVDNA的改善则无论疗程如何，NA组＞IFN组＞Non组。再通过多重比较分析各组，其中NA治疗1～2年HBVDNA改善最明显。

三、讨论

在指南论及抗病毒一般适应证中，ALT＜2ULN者，KnodellHAI［3］≥4或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，或年龄＞40岁即使ALT持续正常，若KnodellHAI≥4或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，也应积极抗病毒治疗。本研究表明，IFN组与NA组治疗前后无论是炎症或是纤维化均得到改善，而Non组纤维化程度反而加重。未抗病毒组以G1或S1为主要群体者，即使通过保肝等治疗，病情逐渐进展呈G2、G3或S2－S4为治疗后主要改变，炎症与纤维化程度均加重，提示即使G1患者也不宜掉以轻心，也应积极给予抗病毒治疗；而治疗前G4者炎症并非持续加重，可自然缓解，但坏死后纤维组织增生，出现肝纤维化，甚至肝硬化。不同治疗方式对肝组织学的影响随疗程的延长而发生变化，同时，不同疗程对肝组织学的影响亦会因治疗方式而不同。核苷（酸）类似物抗病毒治疗2年以上，无论肝组织炎症、纤维化程度改变均最为明显，组织学改善程度最好；而未抗病毒治疗＞2年患者的组织学改善程度最小，甚至加重。另外，不同治疗方式导致病毒学应答差异显著，却不随疗程延长而变化，核苷（酸）类似物抗病毒治疗1～2年病毒学应答最为明显，可能与所应用的核苷（酸）类似物是以拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦为主要代表的快速强效抗病毒药物有关。未抗病毒治疗组基本未发生病毒学应答。无论是干扰素或是核苷（酸）类似物抗病毒治疗后的组织学改善均较未抗病毒组明显改善，由此证实抗病毒治疗至关重要，且疗程越长，组织学改变越明显。亦可发现核苷酸类似物的效果优于干扰素，尤其在疗程＞2年者，提示应用核苷酸类似物2年后的肝脏组织学改善最为显著。同时发现，肝脏组织学改善与病毒学应答结果改善并非一致，服用核苷（酸）类似物疗程不足1年者，肝组织学改善逊于干扰素；但疗程在1年以上者，对组织学改善与病毒学应答结果是基本一致的，不同的是组织学改善较病毒学应答结果略有滞后，其原因考虑与部分核苷（酸）类似物抗病毒治疗的患者长期用药可能出现耐药有关，也可能由于组织炎症活动［4］与HBVDNA水平之间存在着显著相关性，组织炎症活动［5］刺激形成了肝纤维化，而肝组织炎症、纤维化程度亦可因抑制而减轻。干扰素较核苷酸类似物有很好的HBsAg及HBeAg转换率，但干扰素治疗患者耐受性差及不良反应事件较多，难以坚持；而核苷（酸）类似物应用简便、患者耐受性好、一线用药快速强效，同时也存在长期用药可能耐药，甚至反弹的风险［6］。本研究表明，核苷（酸）类似物抗病毒治疗2年以上可能对肝脏组织学的改善最为明显，这对临床用药选择有所启示，因此核苷（酸）类似物的治疗越来越受到临床重视。但干扰素抗病毒治疗也功不可没，虽然没有足够的证据确定干扰素能改善HBV相关肝硬化患者的组织学，然而大量研究表明，传统的干扰素治疗或长效干扰素可以减少纤维化的进展和肝代谢失调以及肝细胞癌的发生，在国外一项针对HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的研究中［7］，大量干扰素抗病毒治疗与未抗病毒的病例进行对照研究，干扰素可显著减少肝硬化的发生率［8－11］。长期应用是否可以带来组织学上更优的改善尚需大样本、更为严格的前瞻性研究。

参考文献：

［1］中华医学会肝病学分会、传染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）．肝脏，2011，16：2－16．

［2］曾德民，王泰龄，王宝恩．肝纤维化诊断与疗效评估共识．诊断性理论与实践，2002，1：191－192．

作者:陈育霞 李东良 单位:福建医科大学福总临床医学院