索利那新口腔崩解片的制备及质量探究范文

《国外医药杂志》2016年第5期

摘要：

目的采用干法制粒制备琥珀酸索利那新口腔崩解片，并对其进行质量评价。方法以崩解时间为考察指标，采用正交试验设计对处方进行优化，以处方中微晶纤维素用量、甘露醇的用量及交联羧甲基纤维素钠的用量为因素进行处方的优化。对优化后处方所制片剂进行崩解时间、体外溶出度验证试验、含量测定及影响因素(高温、强光、高湿)考察。结果最佳处方为微晶纤维素的用量50mg/片、甘露醇的用量30mg/片、交联羧甲基纤维素钠的用量5mg/片，所制片剂崩解时间约为15s，5min时溶出度可达95%。影响因素试验中制剂的稳定性均较好。结论成功制备了索利那新口腔崩解片，各指标符合规定，该处方工艺可靠。

关键词：

索利那新；口腔崩解片；正交试验

索利那新由安斯泰来制药有限公司研发生产，用于治疗膀胱过度活动症(OAB)。M受体是毒蕈碱型受体的简称，包括M1、M2、M3、M4、M5共5种亚型。其中M3受体是控制逼尿肌的主要亚型。OAB主要就是由M3受体介导的逼尿肌排尿期过度收缩所致。本药为M3受体拮抗药，对尿道膀胱M3受体有潜在选择性，可收缩膀胱平滑肌，用于治疗伴有尿急、尿频、急迫性尿失禁的膀胱过动症[1]。同时，索利那新与抗生素联用可明显缩短尿路感染继发膀胱过动证的治疗疗程，且安全性良好[2]。尿路感染的主要临床表现为尿急、尿频、尿痛症状，部分患者有血尿，一般短期治疗可治愈，但在平时临床工作中经常会遇到经抗感染治疗后患者症状缓解不明显，特别是尿急症状，这类患者可定义为尿路感染继发膀胱过度症，在治疗这类患者时，有试验证明联用M3受体拮抗药索利那新后较单独使用抗生素更有效，治疗时间更短[3]。本品半衰期长达45~68h，可每日一次给药，患者有更好的耐受性和依从性。口腔崩解片是一种新型口服剂型。该类制剂可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。ODT与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。口腔速崩片可在唾液中在几秒之内快速溶解，或在口腔内快速崩解。此种新颖剂型对儿童、老年和卧床不起病人最适宜[4-5]。目前国内尚未见琥珀酸索利那新口腔崩解片的相关报道。本实验采用干法制粒制备了琥珀酸索利那新口腔崩解片[6-8]，并对其体外崩解时间、溶出度及稳定性等制剂质量进行了初步评价。

1材料

1.1仪器

TDP型单冲压片机(上海天凡药机制造厂)；2RS-8G智能溶出试验仪(天津海益达科技有限公司)；UV-2450紫外分光光度计(日本岛津公司)Agilent1200高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)

1.2试药

琥珀酸索利那新原料(山东博迈康药物研究有限公司)；微晶纤维素(MCC，湖南尔康制药股份有限公司)；甘露醇(罗盖特精细化工有限公司)；交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na，安徽山河药用辅料股份有限公司)；阿斯巴甜(湖南尔康制药股份有限公司)；无水碳酸氢钠(湖南尔康制药股份有限公司)；无水柠檬酸(湖南华日制药有限公司)；柠檬香精(上海华宝孔雀香精香料有限公司)；硬脂酸镁(湖南尔康制药股份有限公司)。

2试验方法及结果

2.1初步处方筛

选根据处方称取琥珀酸索利那新原料，研细，过100目筛后与微晶纤维素、甘露醇、阿斯巴甜、交联聚维酮、无水柠檬酸、无水NaHCO3、柠檬香精按等量递加法混合均匀，干法制粒，然后加入硬脂酸镁总混，压片，硬度控制在9.0~11.0kg，每片药品含主药5mg。琥珀酸索利那新口腔崩解片初步处方设计见表1。根据口感、崩解时间为主要考察指标进行筛选，确定初步处方，结果见表2。由上表可见，阿斯巴甜的用量控制在1%~2%柠檬香精用量控制在1%左右时可以起到较好矫味的作用，其中处方4口感最好，但崩解时间略长，通过正交试验进一步优化处方。

2.2正交试验

以MCC、甘露醇、CCMC-Na的用量为因素A、B、C，崩解时间为指标，采用3因素3水平正交试验筛选琥珀酸索利那新口腔崩解片的崩解剂组成。因素与水平见表3，正交试验安排与结果见表4，方差分析结果见表5。由直观分析可知，辅料用量对琥珀酸索利那新口腔崩解片崩解时间的影响为C>A>B。为了进一步判断上述三种受控因素对试验结果的影响，将正交试验结果进行方差分析，结果见表5。方差分析结果表明，MCC用量和CCMC-Na用量对崩解片崩解时间的影响具有显著性(P<0.05)。通过正交试验得到较优处方为A3B2C3。

3质量评价

照上述制备工艺及优化的处方A3B2C3，重新制备三批样品，对其进行了外观及口感、体外崩解时间、溶出度及影响因素的考察。

3.1外观及口感

对上述三批样品的外观及口感进行了考察，结果表明：3批样品片面光洁且口感良好。结果见表6。

3.2体外崩解试验

根据中国食品药品检定研究院2012年的“口崩片崩解时限检测方法介绍”[9]，采用直径1.5cm的玻璃试管，加入预热至37℃的水(＜2mL)，再将药片投入其中，静置，计算药片从接触水面到完全崩解所需时间：崩解后的药片应完全通过2号筛。根据上述方法分别对制备的样品进行了体外崩解试验，结果见表7。试验结果表明，采用该处方工艺的样品崩解速度快，均控制在SFDA要求的60s内。

3.3溶出度测定

参照2010年版《中国药典》(二部)附录ⅩC溶出度测定法的桨法[10]。溶出介质为蒸馏水，体积为900mL，转速为50r/min，温度为(37±0.5)℃。依法操作，取三批琥珀酸索利那新口腔崩解片和市售片各6片，分别在1、2、5、10、20、30、45min时，取样5ml，同时补充同温同体积的新鲜溶出介质。样品液用0.45μm滤膜滤过，取续滤液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在254nm的波长处分别测定琥珀酸索利那新口腔崩解片和琥珀酸索利那新片的溶出度。3批琥珀酸索利那新口腔崩解片和琥珀酸索利那新片(卫喜康)的溶出度曲线见图1。通过溶出度曲线可以看出，由于口腔崩解片能迅速崩解，5min体外溶出度便可达95%左右，在相同时间内，口腔崩解片的溶出度明显大于琥珀酸索利那新片。

3.4含量测定

采用高效液相色谱法测定口腔崩解片中琥珀酸索利那新的含量[11]。色谱柱为C18(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为0.01mol/mL四丁基硫酸氢胺-乙腈(40:60，v/v，pH3.4)，流速为0.8mL/min，检测波长为254nm，柱温为25℃。取本品5片(相当于琥珀酸索利那新25mg)，置25mL量瓶中，加水2mL，超声处理2min，加流动相20mL，再超声处理15min，加流动相稀释至刻度，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取干燥至恒重的琥珀酸索利那新对照品适量，加流动相溶解并稀释成每1mL中含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。分别吸取供试品溶液和对照品溶液各20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。根据以上方法对制得的3批琥珀酸索利那新口腔崩解片进行含量测定，结果见表8。

3.5影响因素试验

将自制样品片直接放置于下述条件下：60℃(高温)；相对湿度92.5％(高湿)；照度4500lx(强光)。分别于0、5、10d取样，试验结果间表9。结果表明：琥珀酸索利那新口腔崩解片在光照及高湿条件下放置5d、10d外观、崩解时间、含量、溶出度均无明显变化，在高温条件下放置5d、10d外观及崩解时限无明显变化，但含量和溶出度均稍有下降。

4小结

琥珀酸索利那新临床可单独或联合抗生素用于尿急、尿频、急迫性尿失禁等患者，本实验将其研制成口腔崩解片，无水条件下即可快速崩解，随吞咽动作进入消化道吸收，与普通片剂相比，服用方便、吸收快，可以提高患者的用药依从性，保证了药物的治疗效果。本实验中干法制粒工艺，处方中应用了流动性和可压性较好的微晶纤维素，压制的片剂硬度高且极易崩解，这是因为MCC具有海绵状多孔管状结构，遇水后在毛细管作用下，水分子迅速进入片剂内部，同时加入了适量的崩解剂交联羧甲基纤维素钠，可使片剂在较短时间内迅速崩解。本处方中使用的泡腾剂无水枸橼酸与碳酸氢钠不仅可以促进片剂崩解，同时还起到掩味作用。同时加入了稀释剂甘露醇，它在溶解时吸热，口腔会有凉爽感、舒适感。本实验所选用的干法制粒法工艺简单、成本低，为本品的临床应用和工业化生产提供了依据。

参考文献：

[2]廖波，邓显忠，李雨根，等.索利那新在治疗女性单纯性下尿路感染继发膀胱过度活动症状的临床效果[J].实用医学杂志，2015，31(23):3941–3943.

[3]刘汉斌，王英凯，王娟.红霉素联合索利那新治疗女性急性膀胱炎的临床观察[J].西南国防医药，2015，25(8):881-883.

[4]王晓燕，贾伟.口腔崩解片的研究进展[J].中国新药资质，2006，15(6):425-428.

[5]平其能.口腔崩解片的研究及开发[J].中国医药技术及市场，2004，7(7):13.

[6]谢向阳，李旸，李银科，等.米氮平口崩片的制备及初步稳定性考察[J].中国药师，2014，17(4):610.

[7]代琴，郑兴，姚旭，等.口腔崩解片辅料选用研究[J].中国医药指南，2013，11(7):463.

[8]侯娟，王静，张妮妮，等.瑞舒伐他汀钙口腔崩解片的制备工艺优化[J].中国药房，2013，24(45):4270-4272.

[9]中国食品药品检定研究院.口崩片崩解时限检测方法介绍.[2012-04-01][2015-01-18].

[10]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010

作者:王敏 李莉 单位:广饶县人民医院药剂科