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阿片类药物临床应用进展

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《广东医学杂志》2015年第二十期

阿片类药物是医学疼痛治疗中最为有效的武器。1952年吗啡经美国食品药品管理局(FDA)批准上市;1982年哌替啶上市;1984年芬太尼上市;1986—1996年舒芬太尼、阿芬太尼、雷米芬太尼相继上市,为围术期临床麻醉与镇痛提供了良好的选择。阿片类药物的作用机制及临床应用是当今研究的热点。经典阿片受体μ、κ和δ,孤啡肽受体(nociceptinreceptor,NOR)的发现,以及人们对阿片受体下游通路的更深入的了解,影响了我们的临床治疗。近年来,阿片类药物与肿瘤预后的关系、对心脑器官的保护效应以及阿片类药物介导的痛觉过敏等领域都取得了一定的研究进展。本文回顾了2010—2015年阿片类药物临床使用的相关文献,就部分临床应用热点进行总结。

1阿片类药物与肿瘤预后

近年来,越来越多的研究证据支持麻醉方法对肿瘤的发生、发展、转移有着重要的影响。人类针对肿瘤细胞的特异性免疫分为细胞免疫和体液免疫两方面。阿片类药物,尤其是吗啡能够对细胞免疫和体液免疫都产生抑制作用。回顾性研究表明,阿片类药物的用量可以影响肺癌、前列腺癌和乳腺癌患者手术后的肿瘤复发率。在肺癌组织中发现阿片受体表达上调,并且μ受体表达水平与肿瘤恶性程度相关。在乳腺癌、前列腺癌患者中,使用区域麻醉、区域麻醉复合全身麻醉的患者,较单纯使用全身麻醉的患者术后复发率降低。阿片类药物对免疫微环境、肿瘤细胞的增殖能力、侵袭能力、远处转移能力都有影响。全麻会减少外周循环自然杀伤细胞(naturalkillercell,NK细胞)的数量,并且可以呈剂量相关性地减低NK细胞杀伤能力。动物实验中,吗啡能够促进乳腺肿瘤血管生成。

吗啡可以通过IL-4调节巨噬细胞蛋白酶,促进肿瘤转移的发生。阿片类药物作用的主要受体μ受体的基因多态性(A118G)也与乳腺癌的复发相关。合成阿片类药物与吗啡相比对免疫功能影响较小。虽然有动物实验表明,大剂量芬太尼抑制NK细胞的细胞毒性作用,促进肿瘤播散及转移,但在健康受试者中,芬太尼增强NK细胞活性,增加外周血NK细胞、CD8+细胞比例。队列研究显示,围术期使用芬太尼、舒芬太尼不影响肿瘤复发。癌症患者围术期疼痛管理以及慢性疼痛治疗都与阿片类药物相关,使得阿片类药物与肿瘤的关系亟待大规模前瞻临床研究证实。甲基纳曲酮(methylnaltrexon)是一种外周μ受体拮抗剂,2008年FDA批准应用于阿片类药物导致的便秘治疗。动物实验表明μ受体拮抗剂可以逆转阿片类药物导致的肿瘤转移。其临床应用价值还需进一步的临床研究证实。

2阿片类药物与心脑保护

越来越多的证据表明阿片类药物在冠状动脉移植术的患者中有心脏保护作用。心脏上的κ和(或)δ阿片受体通过下游蛋白激酶C的激活,使得线粒体三磷酸腺苷敏感的钾离子通道持续开放,介导类似于与缺血预适应的心脏保护机制,μ受体是否参与此过程尚不知晓。MIO等发现阿片类药物促进线粒体产活性氧来使得心肌细胞对缺血产生一定的抵抗能力。荟萃分析显示在心脏手术患者中应用雷米芬太尼可以使得心脏肌钙蛋白的释放减少、呼吸机使用时间缩短、住院时间减少。κ受体激动剂在各种缺血损伤动物模型中都显示出了神经保护的效应,减少病理性缺血改变的发生,并且减少脑缺血带来的神经功能损伤,目前尚无可用临床药物。

3阿片类药物与痛觉过敏

阿片类药物是围术期疼痛和癌症慢性疼痛中的治疗核心药物。随着近年来在慢性非癌痛的患者中阿片类药物的使用日益增多,成为除非甾体消炎药以外治疗慢性疼痛最常用药物之一。阿片类药物介导的痛觉过敏(opioid-inducedhyperalgesia,OIH)也逐渐受到临床麻醉医生的关注。OIH是指组织损伤引起的痛阈降低,对伤害性刺激反应表现出异常增强和延长的疼痛感觉。我们已知在长期使用阿片类药物、有阿片依赖的患者中可出现OIH,但是近年来有证据表明围术期短期使用阿片类药物也会导致OIH的发生。谷氨酸(glutamate)相关的NMDA受体激活、β2肾上腺素能受体上调、阿片受体去敏化都促进OIH的发生。有研究表明术中应用大剂量雷米芬太尼的患者更容易出现术后痛觉过敏,VAS评分增高,术后24h应用阿片类药物剂量也增加。但是除雷米芬太尼以外的阿片类药物是否也导致术后痛觉过敏尚无足够证据支持。很多研究尝试明确术中使用NMDA受体拮抗剂氯胺酮或者在术后患者自控镇痛中加用氯胺酮是否可以减少OIH的发生,但目前仍有争议。

为了减少阿片相关不良反应而将单纯阿片受体激动剂和激动拮抗剂联合应用逐渐受到关注。地佐辛(dezocine)是一种新型的阿片受体混合激动/拮抗剂。由于部分激动μ受体,所以不产生典型的μ受体依赖,呼吸抑制有封顶效应。传统上认为地佐辛是κ受体激动剂,但是有证据表明地佐辛其实是κ受体拮抗剂,其对δ受体也有一定的激动作用。理论上作为μ受体部分拮抗剂,地佐辛和单纯μ受体激动剂联合使用会降低其镇痛效力,但是临床研究表明吗啡和地佐辛联合应用在胸科手术患者中可以产生良好的镇痛效果并且减少不良反应的发生。同时,地佐辛可以减少开腹手术患者术后的痛觉过敏,避免芬太尼诱导时导致的咳嗽,预防依托咪酯诱导时出现的肌肉震颤。在儿童扁桃体切术中应用地佐辛(01mg/kg)还可减少吸入麻醉苏醒相关的躁动。其临床应用价值尚需进一步探索。

综上所述,在围术期临床麻醉与镇痛中,根据临床的需要正确地选择不同种类的阿片类药物,规范地选用不同的途径、设置不同的摸式、采用合适的剂量、加强科学的管理对患者围术期疼痛治疗、提高患者舒适度、减少不良反应有着极其重要的作用,加强阿片类药物的临床研究,应引起临床医生的重视。

作者:车璐 裴丽坚 黄宇光 单位:中国医学科学院北京协和医院麻醉科

广东医学杂志责任编辑:杨雪    阅读:人次