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精准医学理念在丙型肝炎诊治的应用

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【摘要】丙型肝炎传染性强、流行面广,病毒基因组高度变异,是全球性公共卫生难题之一。精准医疗是以个体化治疗为基础应用大量医学前沿技术针对特定患者制定相应的疾病预防与治疗的医疗模式,是目前公众和学术关注的热点。本文综述了丙型肝炎病毒基因分型在丙型肝炎分型诊断中的作用,丙型肝炎在基因组学、蛋白质组学、药物代谢组学等高通量组学技术方面的发展,丙型肝炎生物标志物及潜在治疗靶点等研究成果,探讨精准医学理念在丙型肝炎诊断、治疗及预后中的应用前景。

【关键词】精准医学;丙型肝炎;基因组学;蛋白质组学;代谢组学;生物标志物

自2011年美国国家科学院、国家工程院、国立卫生研究院及国家科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议[1]并首次提出了精准医学概念以来,精准医疗作为一种新兴医学概念和医疗模式,已成为公众和学术关注的热点,并影响各国政府政策的制定。2015年1月,美国总统奥巴马在国情咨文演讲中正式提出了“精准医学计划”;2015年3月我国成立了国家精准医疗战略专家委员会,并召开精准医学战略专家会议,推进国内精准医疗研究。精准医学以个体化治疗为基础,应用基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等高通量组学技术及分子影像、标志物检测技术等医学前沿技术,结合患者生活方式、生存环境及临床数据,将疾病进行精确亚分类,并筛选出疾病潜在治疗靶点及治疗药物,以针对特定患者制定相应的疾病预防与治疗方案,提高预防和诊治疾病的效益[2]。丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的全球性传染性肝病,具有传染性强、传播途径复杂、流行面广和发病率高等特点。人感染HCV后自发清除率低,70%~85%转为慢性感染,且大多数患者感染HCV后病情隐匿发展,进而发展成肝硬化或肝细胞癌[3]。据世界卫生组织统计,全球约有1.85亿人感染HCV,每年至少有35万人死于丙型肝炎相关并发症[4]。20世纪90年代血清流行病学调查资料表明,我国一般人群抗HCV流行率为3.2%,估计HCV感染者约为3800万,是世界丙型肝炎的高发区之一[5]。近年来,随着我国丙型肝炎的诊断率不断升高,目前尚无有效的预防丙型肝炎的疫苗,丙型肝炎防治形势仍然相当严峻。因此,本文在已有文献的基础上,对精准医学在丙型肝炎治疗中几个关键环节的研究进展进行概述和思考,并提出相应的发展策略,以期为我国丙型肝炎的治疗提供思路。

1丙型肝炎分型诊断与精准医学

HCV具有高度变异性,根据HCV不同病毒株序列间的核酸差异,其主要分为7个基因型和至少67个亚型[6]。不同基因型病毒株具有明显的生物学差异,包括地域分布、致病强度及疾病进展转归等。流行病学调查表明,HCV基因型分布具有明显的地域性差异,在全球范围内,基因型1分布最广,占所有HCV感染的46.2%,基因型3次之,占所有HCV感染的30.1%,基因型2、4、6共占所有HCV感染的22.8%,基因型5、7较少见[7]。在我国,基因型1b和基因型2a较为常见,其中以基因型1b为主(56.8%),其次为基因型2a(24.1%)和基因型3b(9.1%),未见基因型4和基因型5报告,基因型6相对较少(6.3%)[8-9]。HCV基因型与丙型肝炎的病程进展有关。有研究发现,相对于其他基因型,HCV基因型1感染能够增加患者发展成为肝硬化和肝癌的风险[10]。而HCV基因型3感染会导致肝组织的快速纤维化[11-12]。HCV基因型对于治疗应答预测及确定抗病毒治疗疗程有重要作用。目前,乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林(RBV)仍是我国HCV感染的标准治疗方案。HCV基因型1b感染患者对该治疗方案可以获得40%~50%的持续病毒学应答率(SVR),远低于基因型2、3患者的70%~80%的SVR[3]。另外,不同HCV基因型患者对直接抗病毒药物(DAAs)的治疗反应也有所差异,采用的DAAs治疗方案和疗程不同[13]。这说明精准医学理念早已经体现在丙型肝炎的治疗中。

2精准医学与丙型肝炎相关组学研究

精准医学理念指导下的丙型肝炎治疗离不开基因组学、蛋白质组学及代谢组学等生物信息学与大数据科学的快速发展和转化。在基因组学研究方面,2009年以来,多个国家独立研究小组采用全基因组相关性研究(GWAS)方法,发现HCV宿主的IL-28B基因方案〔编码干扰素(IFN)-λ3蛋白〕附近的单核苷酸多态性(SNP)与IFN治疗效果相关。在对于不同族群的HCV基因型1患者的研究中,GE等[14]发现rs12979860SNP位点为C/C纯合子基因型患者对IFN治疗的SVR是rs12979860SNP位点为C/T或T/T基因型患者的2倍,不同族群携带该保护性等位基因的概率不同,其中东亚人群携带比例最高,而非洲裔美国人群携带比例最低[15]。这解释了不同人群接受IFN治疗效果的差异。另外,SUPPIAH等[16]对不同族群的研究中发现,IL-28B基因上游rs8099917SNP位点为G/G纯合子基因型患者对IFN治疗无效的风险是携带rs8099917SNP位点为G/T或T/T基因型患者的2倍。另外,IL-28B基因附近rs12979860及rs8099917SNP同样与丙型肝炎患者对boceprevir或telaprevir与PEG-IFN和RBV联合治疗的效果有关[17-18]。以上研究结果提示,测定患者IL-28B基因SNP有助于预测丙型肝炎患者对PEG-IFN和RBV联合治疗的SVR及治疗方案的确定。尽管IL-28B基因的SNP影响丙型肝炎的IFN治疗效果的机制还有待进一步研究,但是IL-28B基因附近的SNP与IFN治疗效果的相关性研究无疑极大地促进了精准医学在丙型肝炎治疗中的应用。在蛋白质组学研究方面,其能够应用于丙型肝炎的诊断、治疗及预后判断中,研究发现,丙型肝炎可以影响宿主糖酵解、磷酸戊糖途径及三羧酸循环等物质代谢和能量转化过程[19],并导致血清中载脂蛋白A-1、转甲状腺素蛋白等上调[20]。LEE等[21]发现,相对于健康对照,丙型肝炎患者及丙型肝炎引起肝癌患者的血清中补体C3a水平明显升高。WHITE等[22]通过蛋白质组学研究发现,丙型肝炎引起的纤维化与血清中Alpha-2巨球蛋白、结合珠蛋白及清蛋白水平的上调及补体C4、视黄醇结合蛋白、载脂蛋白A-4等蛋白水平的下调密切相关。另外,血清蛋白质组学还可以预测丙型肝炎患者对PEG-IFN和RBV联合治疗后的病毒学应答情况[23-24]。随着丙型肝炎相关蛋白质组学研究的推进,相关研究成果将进一步促进丙型肝炎患者的及时诊断、分类治疗、潜在治疗靶点发现及预后判断。丙型肝炎发生、发展过程常伴随着机体代谢的改变[25]。SEMMO等[26]通过气相色谱-质谱联用技术对丙型肝炎患者的血浆和尿液进行代谢组学研究,发现HCV感染会导致血浆中葡萄糖、甘露糖及油酸酰胺水平上升及乳酸水平下降,尿液代谢组学表明HCV感染还会引起醛糖还原酶活性增加。GODOY等[27]基于核磁共振技术对患者尿液进行分析,发现代谢指纹图谱可以用于准确诊断丙型肝炎。基于代谢组学结果可以预测丙型肝炎患者对治疗的病毒学应答情况,对PEG-IFN和RBV联合治疗具有持续病毒学应答的丙型肝炎患者治疗前血清中色氨酸水平明显高于治疗无效的患者[28]。

3丙型肝炎生物标志物及潜在治疗

靶点研究miRNAs在丙型肝炎病理过程、治疗及预后判断中的作用已经被广泛研究。研究发现miR-122可以通过与HCV基因组5'端非翻译区结合促进HCVRNA的合成和翻译[29-30]。血清中miR-122水平与丙型肝炎患者对PEG-IFN和RBV联合治疗后病毒学应答相关[31],对PEG-IFN和RBV联合治疗无效的患者肝脏中miR-122水平较低,而具有良好早期病毒学应答的患者肝脏中miR-122水平较高[32]。在灵长类动物丙型肝炎模型中,修饰的miR-122抑制剂具有潜在的抗病毒作用[33]。研究表明,血清miR-20a可以作为HCV感染早期检测的生物标志物,还可以作为HCV感染引起的肝纤维化的预测性生物标志物[34]。miR-448及miR-196过表达也能够通过分别靶向HCV基因组中CORE和NS5A编码区域进而减弱病毒复制[35]。HCV感染会引起肝脏中miR-29表达水平下调及miR-130a表达上调,而体外条件下过表达miR-29或抑制miR-130a均可以减少病毒复制[36-37]。另外,let-7b及miR-27a在丙型肝炎发生、发展中均发挥重要作用[38-39]。以上研究表明miRNAs可以作为丙型肝炎治疗中潜在的治疗靶点以及诊断和预后判断依据的分子标志物,给丙型肝炎患者的治疗带来新的希望。除miRNAs外,研究人员通过临床队列研究发现越来越多的丙型肝炎相关的分子标志物。血清中β脂蛋白与丙型肝炎的治疗预后相关[40],研究发现,相对于正常对照,丙型肝炎患者血清铁条素水平明显下降[41]。在治疗前,血清低密度脂蛋白、胆固醇水平较高及碱性磷酸酶水平较低的患者对IFN治疗具有持续病毒学应答的可能性更大[42-43]。血清中24-脱氢胆固醇还原酶自体抗体也可以作为丙型肝炎发生、发展的生物标志物[44]。另外,研究表明,丙型肝炎患者肝纤维化与血清中去γ羧基凝血酶原水平上调密切相关[45]。这些生物标志物有助于对患者进行快速、灵敏及无创诊断,一些生物标志物可作为疾病进展和预后的指标,并可作为潜在治疗靶点,从而可以按照精准医学的原则,针对特定治疗的反应进行预测、设计相应靶点药物。预先细分为不同的亚群,使治疗药物针对特定人群,提高药物的准确性。另外,这些生物标志物还有待于在大样本队列研究中进行验证,以寻找更多高灵敏度、高特异度的丙型肝炎生物标志物及潜在治疗靶点。

4小结与展望

综上所述,精准医学正在引领医学进入一个全新的时代。随着基因组测序技术的革新、生物医学检测技术、组学技术(如基因组学、蛋白质组学、代谢组学等)的进步以及大数据分析技术的发展,将为精准医学的快速推进提供强劲的动力,促进精准医学在丙型肝炎治疗中的应用。然而,目前在HCV感染的精准治疗道路上仍面临诸多挑战。如丙型肝炎相关精准医学研究大多有待临床验证,距离真正临床应用还有一段距离,如何将精准医学和大数据科学孕育出的研究成果尽快转化为丙型肝炎的临床实践仍需进一步研究与探讨。因此,医院及科研院所应整合各种医疗、科研资源,联合医学统计学专家、医学生物学专家开展丙型肝炎大样本的队列研究,搭建广域、准确、规范、共享的大数据及转化医学平台,建立大数量、高质量的丙型肝炎生物样本库,促进精准医学在丙型肝炎治疗中的进一步转化应用。

作者:卢明子;朱伟;张晓琨;张旭

蚌埠医学院学报责任编辑:张雨    阅读:人次