耐多药肺结核治疗效果及影响因素范文

摘要：目的了解丽水市耐多药肺结核患者采用标准化治疗方案的治疗效果及影响因素。方法选取2010年4月—2016年12月丽水市中医院确诊并同意接受标准化方案治疗的耐多药肺结核患者，观察和记录转归情况，采用Logistic回归模型分析转归的影响因素。结果共纳入耐多药肺结核患者68例，治愈28例，占41.18%；完成疗程9例，占13.23%；治疗失败12例，占17.65%；治疗中断或丢失12例，占17.65%；死亡7例，占10.29%。20例患者发生不良反应23例次，其中18例次停用相关抗结核药物，占78.26%。常见的不良反应为胃肠道反应，其次为肝功能损害。Logistic回归分析结果显示，治疗期间影像学病灶无好转（OR=34.930，95%CI：4.669～261.324）、治疗6个月后痰细菌学未阴转（OR=15.846，95%CI：2.004～125.321）、不良反应造成治疗终止或永久性更改方案（OR=10.762，95%CI：1.134～102.124）是耐多药肺结核患者出现治疗不良结局（失败、死亡和中断或丢失）的影响因素。结论丽水市耐多药肺结核的治疗成功率不高，治疗期间影像学和细菌学检查结果无好转、不良反应多是影响治疗效果的主要因素。

关键词：耐多药肺结核；标准化治疗；疗效；不良反应

耐多药肺结核是指至少对异烟肼和利福平同时耐药的肺结核，具有治疗费用高、治愈率低、病死率高等特点［1］。世界卫生组织（WHO）报告，2016年对利福平耐药的肺结核患者新发60万人，其中49万人是耐多药肺结核，47%来自印度、中国和俄罗斯［2］。研究表明，根据药敏试验结果选择治疗方案与治疗成功相关［3］。耐多药肺结核患者的标准化治疗方案依据其药敏试验结果和既往抗结核用药制定［4］，其中6个月强化期包括5～6种药物，12～18个月继续期包括4～5种药物，全程实行直接督导下的短程化疗（DOTS）后，再给予全程免费治疗。研究证实，现有的抗结核药物可控制耐多药结核病［5］。为及时发现耐多药结核病患者，并给予规范有效的治疗，提高患者治疗成功率，控制耐药结核病的流行，2009年10月开始，浙江省丽水市依托全球基金项目资金与技术的支持启动了耐多药结核病防治项目［6］，建立了集筛查、诊断、治疗、管理和费用减免五大策略的耐多药结核病防治管理模式。本研究对丽水市耐多药肺结核患者的治疗效果及影响因素进行评估，现将结果报道如下。

1对象与方法

1.1对象

选取2010年4月—2016年12月丽水市中医院（结核病定点医院）确诊并同意接受标准化方案治疗的耐多药肺结核患者为研究对象。纳入标准：（1）有丽水市户籍或丽水市居民暂住证；（2）能提供2个月内的痰结核分枝杆菌培养和药敏试验结果，并证实为耐多药肺结核；（3）影像学符合肺结核表现。本研究通过丽水市中医院医学伦理委员会审查，研究对象入选前均签署知情同意书。

1.2方法

根据耐多药肺结核患者药敏试验结果和既往抗结核用药制定标准化治疗方案，入选对象均在丽水市中医院接受治疗，药品和诊疗免费提供。同时，社区卫生服务中心在县级疾病预防控制中心指导下，对本辖区内非住院期间的耐多药肺结核患者进行督导管理，密切注意患者的不良反应，一旦发现，督促患者及时至丽水市中医院就诊。研究对象每月检查痰抗酸杆菌涂片和分枝杆菌培养（阳性者行菌种鉴定和药敏试验）、血常规、血生化（肝、肾功能等）及尿常规，每2个月进行胸片或CT检查，记录临床症状和不良反应，直至研究周期结束。研究时间从接受标准化治疗开始计算，截至疗程结束、死亡或丢失。根据《耐药结核病化学治疗指南（2015）》［7］进行治疗转归评价。转归分为治愈、完成疗程、失败、死亡和中断或丢失。本研究将治愈和完成疗程定义为治疗成功，失败、死亡和中断或丢失定义为不良结局，分析耐多药肺结核患者治疗转归的影响因素。

1.3相关定义

细菌学阴转：连续2次痰培养阴性，且每次间隔至少1个月。细菌学复阳：在细菌学阴转后，患者连续2次痰培养阳性，且每次间隔至少1个月。治愈：患者完成疗程且无治疗失败的依据，且在强化期结束后连续3次或以上痰培养阴性，每次间隔至少1个月。完成疗程：患者完成疗程且无治疗失败的依据，且在强化期结束后没有证据显示连续3次或以上痰培养阴性，每次间隔至少1个月。失败：患者由于以下原因需要终止治疗或永久性更改方案（更换2种以上药物），包括强化期结束时痰菌不能阴转、或痰菌阴转后在继续期痰菌复阳、发现氟喹诺酮类及注射类药物耐药的证据以及出现药物不良反应。死亡：患者在治疗过程中由于任何原因所致的死亡。中断或丢失：患者未治疗或由于任何原因中断治疗连续2个月或以上。1.4统计分析采用SPSS18.0软件统计分析，耐多药肺结核患者治疗转归影响因素的单因素分析采用χ2检验或Fisher确切概率法，多因素分析采用Logistic回归模型，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1耐药情况

共纳入耐多药肺结核患者68例，其中男性50例，占73.53%；女性18例，占26.47%；年龄最小22岁，最大85岁，平均（53.41±16.94）岁。对4种一线抗结核药物异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素均耐药15例，对3种一线抗结核药物异烟肼、利福平和乙胺丁醇（或异烟肼、利福平和链霉素）耐药28例，对2种一线抗结核药物异烟肼和利福平均耐药25例。对二线抗结核药物均敏感40例；仅对氧氟沙星耐药，对丁胺卡那、卡那霉素均敏感19例；对卡那霉素耐药，对氧氟沙星、丁胺卡那均敏感6例；对氧氟沙星、丁胺卡那和（或）卡那霉素均耐药3例。初治耐多药肺结核患者10例，复治耐多药肺结核患者58例。复治患者中，仅使用一线抗结核药物43例；除使用一线抗结核药物外，还使用丁胺卡那2个月和左氧氟沙星6个月2例；曾使用左氧氟沙星或莫西沙星3～6个月5例；曾使用丁胺卡那3个月3例；曾使用帕司烟肼片4～8个月5例。

2.2治疗转归情况

68例耐多药肺结核患者中，治疗6个月末痰细菌学阴转31例，占45.59%。疗程结束时，治愈28例，占41.18%；完成疗程9例，占13.23%；治疗失败12例，占17.65%；治疗中断或丢失12例，占17.65%；死亡7例，占10.29%。

2.3不良反应发生情况

68例耐多药肺结核患者中，20例患者发生不良反应23例次，其中18例次停用相关抗结核药物，占78.26%。最常见的不良反应是胃肠道反应，发生10例次，占43.48%；其次是肝功能损害，发生5例次，占21.74%。严重不良反应1例次，为肝功能衰竭；中重度不良反应13例次，占56.52%；轻度不良反应9例次，占39.13%。

2.4耐多药肺结核患者治疗转归的影响因素分析

2.4.1单因素分析

68例耐多药肺结核患者中，治疗成功37例，占54.41%；出现不良结局31例，占45.59%。初/复治、病灶范围是否≥3个肺野、影像学病灶是否好转、治疗6个月后痰细菌学是否阴转以及不良反应是否造成治疗终止或永久性更改方案均与耐多药肺结核患者治疗转归存在统计学关联（P＜0.05）；性别、年龄是否≥60岁、是否合并糖尿病、是否使用二线抗结核药物、是否对氧氟沙星耐药以及是否对丁胺卡那和（或）卡那霉素耐药均与耐多药肺结核患者治疗转归未见统计学关联（P＞0.05）。

2.4.2多因素

Logistic回归分析以治疗转归为应变量（0=治疗成功，1=不良结局），以初/复治、病灶范围是否≥3个肺野、影像学病灶是否好转、治疗6个月后痰细菌学是否阴转和不良反应是否造成治疗终止或永久性更改方案为自变量，进行多因素Logistic回归分析（变量筛选项选择“Enter”）。结果显示，影像学病灶无好转、治疗6个月后痰细菌学未阴转、不良反应造成治疗终止或永久性更改方案是耐多药肺结核患者治疗出现不良结局的危险因素。

3讨论

本研究结果显示，丽水市耐多药肺结核患者的治疗成功率为54.41%，与北京［8］、上海［9］报道的治疗成功率（53%～55%）接近，高于印度［10］、南非［11］的报道（45%～48%），但与WHO制定的耐多药结核病治疗成功率≥75%的目标还有差距［12］，也低于秘鲁、多米尼加报道的治疗成功率（60%～74%）［13-14］。丽水市耐多药肺结核患者治疗中断或丢失占17.65%，目前认为治疗中断的原因可能为治疗时间长、用药种类繁多、药物不良反应、对疾病缺乏正确的认识和治疗信心等［9］。本研究中12例患者治疗中断均由药物不良反应导致。治疗中断的结局大多是治疗失败，这些患者可能从耐多药发展为广泛耐药以至于全耐药。DOTS策略能大大提高患者的依从性，保证患者按照医生制定的临床治疗方案顺利实施，因此，临床医生和DOTS管理人员均有责任向治疗中断的耐多药肺结核患者提供更多的帮助和支持，并加强对这类患者的管理。痰分枝杆菌培养检查不仅能客观反映肺结核患者体内的细菌含量、是否具有传染性，也可用于评价治疗效果。痰细菌学早期阴转是治疗成功的关键。本研究结果显示，治疗6个月末有31例患者痰细菌学阴转，其中5例出现治疗中断，如果这5例患者继续治疗，仍然有希望获得较好的疗效。耐多药肺结核的治疗周期长，需每日不间断用药至少18个月，在治疗的早期阶段可能会出现暂时好转而使患者误以为疾病已经得到控制。因此，一方面在设计、制定方案时应考虑使最多的患者能在治疗6个月内获得痰细菌学阴转；另一方面随着XpertMTB/RIF等快速筛查耐多药肺结核技术的普及，极大缩短了利福平耐药结核病的诊断时间［15］，尽早实施针对性治疗方案，再根据随后的药敏试验结果适时调整治疗药物，获得治疗成功率的最大化。多项研究证实［9，16-18］，年龄＞55岁、受教育程度低、复治、并发糖尿病、治疗3个月末痰结核菌阳性、HIV感染及不良反应造成治疗终止或永久性更改方案等可能导致耐多药肺结核不良结局发生。本研究发现，治疗6个月痰细菌学未阴转、影像学病灶无好转及不良反应造成治疗终止或永久性更改方案是耐多药肺结核患者治疗出现不良结局的危险因素。痰细菌学阴转与治疗结局相关，KURBATOVA等［19］分析了菲律宾、秘鲁等5个国家耐多药结核病患者的治疗转归情况，发现引起治疗失败的因素之一是治疗3个月末痰菌培养阳性。影像学检查病灶随着治疗进展而逐步吸收好转是耐多药肺结核治疗成功的良好指标，尤其是在前3个月影像学好转对治疗成功极为有利。FALZON等［20］收集来自26个结核病诊疗中心1980—2009年共6724例耐多药肺结核患者的临床资料并进行Meta分析，结果显示不耐氟喹诺酮类和二线注射类药物的耐多药肺结核患者的治愈率高于广泛耐药肺结核患者。本研究显示，是否对氧氟沙星、二线注射类药物耐药和是否使用二线药物均与治疗结局无统计学关联。虽然结果不同，但出现治疗不良结局的根源均是结核病的治疗周期长和药品种类繁多。本研究认为在免费治疗政策下，执行DOTS，为耐多药肺结核患者提供标准化方案治疗，能够有效地提高耐多药肺结核的治疗成功率，但仍与WHO的目标有较大差距。虽然本研究的样本量较少，存在一定局限性，但提出的上述危险因素可在一定程度上帮助临床医生对患者进行分层干预，提前对预后做出判断，评估预后较差的患者并及时调整治疗方案。建议加强耐多药肺结核患者的治疗管理，同时进一步探索疗程短、药物种类少的治疗方案，研发抗结核新药。

作者：郭净；刘忠达；张尊敬；叶春富；谢小涛；周光闹；章晓伟 单位：丽水市中医院