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植物多糖降血糖作用及机制研究范文

时间:2022-08-24 10:48:55

植物多糖降血糖作用及机制研究

摘要:糖尿病是高血糖临床表现之一,长期糖尿病易引发各种并发症。目前,还尚未发现彻底根治糖尿病的方法,主要采用西药治疗,但是西药具有较严重的副作用,因此能有效降血糖、低毒、副作用小的天然物质倍受关注。研究发现广布于自然界的植物多糖具有良好的降血糖功效,是一类天然的生物活性物质,具有低毒、副作用小的特点,已成为医药界及保健食品领域的研究热点。本文主要概括了近几年国内外降血糖植物多糖的种类及其降血糖的机制。

关键词:植物多糖;糖尿病;降血糖;作用机制

当机体内的胰岛素分泌相对或绝对不足时,会导致血糖超出正常范围,引发高血糖。糖尿病是高血糖临床表现之一,它是以慢性高血糖为主要特征的一组内分泌代谢性疾病[1],长期的糖尿病易导致眼、肾、心血管等各种并发症[2]。糖尿病有Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病三种主要类型[1],其中Ⅱ型糖尿病占糖尿病的90%[3],主要是以高血糖引起的胰岛素抵抗(IR)和相对胰岛素缺乏为特征的疾病。目前糖尿病尚未发现完全根治的方法,患者需要长期结合西药治疗、控制饮食并适当运动,但是传统西药治疗对机体均有一定的毒副作用[4]。因此找出并利用具有降血糖的天然活性物质已成预防和治疗糖尿病的热门。多糖广泛存在于自然界,是由超过10个糖苷键连接单糖而成的天然高分子多聚物,参与生物体各项生命活动,是保证生物体生命活动正常运转的物质之一。植物多糖来源于广泛,具有低毒、副作用小的特点。我国植物资源丰富,为植物多糖的研究利用提供有利的条件,现已有大量的研究表明植物多糖具有抗肿瘤、降血糖、抗氧化、免疫调节等多种重要生物活性[5],其中植物多糖降血糖作用的研究已取得巨大的进展,本文主要概括总结近几年国内外近四十余种降血糖植物多糖的种类及其降糖机制。

1.植物多糖降血糖的种类

目前,具有降血糖生物活性的植物多糖已被广泛发现,按所属门类可分为:被子植物门、裸子植物门、红藻门、蓝藻门及绿藻门等;其中包括百合科黄精属、菊科苍木属、五加科有参属等不同科属类的植物。

2.植物多糖降血糖机制

正常情况下,机体的血糖由胰岛α细胞分泌的胰高血糖素与胰岛β细胞分泌的胰岛素保持平衡。当胰岛素分泌相对或绝对不足时,血糖超出正常范围,破坏血糖平衡,就可能引起糖尿病。胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗(IR)是引起糖尿病的两大主要原因,胰岛素抵抗是指胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降。研究表明:各种科属类植物多糖的降血糖机制具有多方面性,不同种属之间无显著差别,其机制包含抑制胰岛β细胞凋亡;抗氧化、抗炎保护胰岛素β细胞结构和功能等促进胰岛素的分泌;改善胰岛素与靶细胞特异性结合,增强对胰岛素敏感性改善胰岛抵抗;调节关键酶活性促进糖吸收利用和代谢以及信号通路等途径调节血糖含量。

2.1促进胰岛素分泌

胰岛素是体内唯一能降低血糖的激素,胰岛β细胞是体内分泌胰岛素的细胞,当胰岛β细胞结构和功能受损时,会导致胰岛素分泌相对不足,引起糖尿病。研究报道表明植物多糖可通过抑制胰岛β细胞凋亡、保护和修护胰岛β细胞促进胰岛素分泌[49]。

2.1.1抑制胰岛β细胞凋亡细胞凋亡是细胞自主有序的死亡,由基因严格控制,其中Bcl-2(B淋巴细胞瘤-2基因)、caspase-3在细胞凋亡中占重要作用[50]。Bcl-2是抑制细胞凋亡的蛋白,caspase-3是促细胞凋亡蛋白。研究表明植物多糖可通过上调Bcl-2和抑制caspase-3的表达,抑制胰岛β细胞的凋亡,刺激胰岛素分泌,调节血糖。桑叶多糖[51-52]能上调STZ糖尿病大鼠的抗凋亡性Bcl-2蛋白和mRNA的表达,抑制促凋亡蛋白caspase-3活化,刺激胰岛细胞分泌胰岛素,增加胰岛素含量,降低血糖。黄精多糖[6]能降低STZ糖尿病大鼠的空腹血糖和糖化血清蛋白,下调caspase-3表达,增加血清胰岛素含量,改善胰岛细胞形态,血糖得到降低。

2.1.2保护并修护胰岛β细胞除了胰岛β细胞的凋亡会引起胰岛素的分泌不足之外,胰岛β细胞的结构和功能受损同样也会引起胰岛素分泌的不足。研究表明植物多糖可通过抗氧化、抗炎等途径保护和修护胰岛β细胞。

2.1.2.1抗氧化超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等自由基抗氧化剂酶在胰岛β细胞内表达相对较低,造成胰岛素对活性氧(ROS)和活性氮(RNS)等自由基很敏感[53]。一旦ROS、RNS等自由基物质过量,存在于细胞环境中的多余自由基物质可破坏细胞大分子(如:DNA、蛋白质和脂质等)引起氧化应激,导致胰岛β细胞结构及功能受损,引起胰岛素分泌不足。SOD活性、CAT和GSH-Px等指标可反映氧自由基的清除能力,进而反应胰岛β细胞的受损程度。苦瓜多糖[54]通过改善STZ诱导的大鼠的体重,高血糖,高脂血症,上调抗氧化酶(GSH,SOD和CAT)、下调MDA,恢复总抗氧化能力,减轻氧化应激导致的肾脏损伤,改善血糖水平。仙人掌多糖[55]能增强SOD,GPx和CAT的活性,并降低STZ诱导的糖尿病大鼠血清,肝脏,肾脏和胰腺中的丙二醛水平;保护并修护胰岛β细胞,具有抗氧化和降血糖的作用。黑果枸杞果实多糖[56]能显著降低糖尿病小鼠的血糖含量,增强糖尿病小鼠血清和肝脏SOD活性,降低其血清和肝脏MDA含量,通过促进机体对SOD等抗氧化剂的生物合成,增强机体抗氧化能力及清除氧化产物的能力,减轻或阻止自由基对胰岛β细胞的损伤、促进胰岛β细胞的修复与再生,并能促进葡萄糖转变为肝糖原。具有降血糖的作用,且抗氧化能力的效果优于盐酸二甲双胍。

2.1.2.2抗炎炎症细胞因子如IL-1、TNF-α、IL-6和IL-8等表达会引发炎症发生,是胰岛β细胞功能受损的原因之一[53]。研究表明植物多糖可降低炎症因子的表达,保护胰岛β细胞,控制血糖含量。当归多糖[30]可以降低IL-6和TNF-α的表达,表现出抗炎作用,保护胰岛β细胞,降低血糖。太子参多糖[57]可通过降低TNF-α,提高IL-10(阻断促炎细胞因子的活性)的水平,保护胰岛β细胞,减轻IR,降低血糖。

2.2改善胰岛素与靶细胞特异性结合,增强胰岛素敏感性

脂肪、骨骼肌和肝脏细胞都是胰岛素作用的靶细胞,胰岛素通过与靶细胞表面的胰岛素受体(InsR)特异性地结合而发挥作用。InsR的数量以及与靶细胞特异性结合的亲和力都能反映出一定的降血糖作用。仙人掌果多糖[58]可通过增加STZ诱导的糖尿病大鼠胰岛β细胞数量,刺激胰岛素的分泌,降低血糖,并能降低血清中TC和TG含量,调节血脂代谢。丹皮多糖[59]能提高肝细胞低亲和力InsR最大结合容量,使胰岛素敏感性指数(ISI)增加,提高InsR数目、改善受体环节的胰岛素抵抗,显著降低STZ诱导的糖尿病大鼠空腹血糖,改善糖耐量异常及血脂异常。

2.3调节关键酶活性

糖类吸收、利用和代谢以及胰岛素与受体结合都需要一定的关键酶才能发挥作用。机体内有的关键酶可促进糖物质的消化吸收利用及代谢,有的会妨碍胰岛素与受体结合。目前,植物多糖可通过调节葡萄糖吸收、利用、代谢关键酶活性以及蛋白酪氨酸磷酸酶1B的表达,调节血糖含量,改善糖代谢紊乱和减轻IR[49]。

2.3.1抑制α-淀粉酶和α-葡糖苷酶活性α-淀粉酶和α-葡糖苷酶是机体中碳水化合物消化和吸收的两个最关键的酶。α-淀粉酶可分解长链碳水化合物,α-葡糖苷酶可水解葡萄糖苷键,释放出葡萄糖,它们是直接参与淀粉及糖原代谢途径必不可少的酶。因此,抑制α-淀粉酶和β-葡萄糖苷酶的活性可以抑制碳水化合物的水解释放葡萄糖、减缓小肠对葡萄糖的吸收[53]。山茶花多糖[24]和马尾藻多糖[48]都可以通过抑制α-淀粉酶和β-葡萄糖苷酶活性,缓解IR,降低血糖含量。打瓜干皮多糖[20]对淀粉和蔗糖负荷小鼠均有降血糖作用,且对α-葡萄糖苷酶有明显的抑制作用。Chenchun等证实[60]辣木叶多糖具有抑制α-淀粉酶和β-葡萄糖苷酶活性的作用,具有治疗糖尿病的潜力。

2.3.2提高糖代谢关键活性,促进肝糖原合成,抑制糖异生肝脏是葡萄糖代谢的主要器官之一[61],当血糖不平衡时,可通过肝糖原的合成和分解维持机体血糖平衡。葡萄糖激酶(GlucoKinase,GK)是糖代谢中的关键酶,催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖,促进肝糖原的合成。G6Pase是肝脏糖异生的关键酶,催化糖异生的最后一步反应是6-磷酸葡萄糖转化为葡萄糖。GLUT2是肝脏最主要的葡萄糖转运体,运送葡萄糖进出肝脏,与GK协调作用促使胰岛素分泌,参与机体血糖调节[62]。白簕中性均一多糖[63]通过提高GLUT2和GK表达,降低G6Pase表达,促进葡萄糖在肝脏中的转化,抑制糖异生,降低STZ诱导的I型糖尿病小鼠的血糖。薏苡仁多糖[64]能通过增加肝GK,促进肝糖原合成,调节糖尿病大鼠的糖代谢异常,降低血糖。

2.3.3下调蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)的表达蛋白酪氨酸磷酸酶1B(ProteinTyrosinePhosphatase-1B,PTP-1B)与蛋白酪氨酸激酶(ProteinTyrosineKinases,PTK)共同维持着酪氨酸蛋白磷酸化的平衡。胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基会被PTP-1B去磷酸化,导致胰岛素信号转导进行负调节;组织细胞中PTP-1B过多的表达会降低PTK的活性,使胰岛素受体无法与胰岛素结合,引起胰岛素抵抗,导致血糖升高[65]。桑叶多糖[66]能改善STZ诱导的糖尿病大鼠的口服葡萄糖耐量,恢复糖原合成GS活性。胰岛素信号通路中胰岛素受体底物2(IRS2)、PI3K、PKA表达得到上调,降低PTP1B表达,激活PI3K-AKT途径,有效调节糖代谢。

2.4调节信号通路

2.4.1PI3K/Akt信号通路葡萄糖通过协助扩散方式透过细胞膜脂质双层结构进入细胞,但其扩散方式需要细胞膜上的GLUT载体蛋白转运才能完成。当PI3K/Akt信号通路被激活后,GLUT4从细胞内转移到细胞膜,可增加葡萄糖的摄取[67]。PI3K(PhosphatidylInositol3-Kinase,磷脂酰肌醇3-激酶)由调节亚基p85和催化亚基p110所组成的异二聚体。Akt又称蛋白激酶B(ProteinKinaseB,PKB),是PI3K信号通路下游的重要靶蛋白。Akt有3个亚型,其中Akt2主要参与胰岛素效应组织中葡萄糖的稳态调节,在胰岛素敏感的组织如脂肪、骨骼肌和肝脏都有较高的表达[68]。因此,激活PI3K/Akt信号通路可调节血糖水平。茶多糖[69]可以降低T2DM小鼠的TC和LDL-c,使TG和HDL-c恢复正常水平;改善肝脏和肾脏组织中SOD、GPX活性,保护细胞;PI3K、p-Akt、GLUT4的表达也得到上调,激活PI3K/Akt信号通路,发挥降血糖的作用。铁皮石斛多糖[25]通过调节肝脏和肌肉中的糖原合成酶(GSK-3β、GS)和GLUT4促进糖原合成;增强肝脏中的葡萄糖代谢酶活性(PK、HK、PEPCK);改善糖代谢障碍,上调PI3K/Akt信号通路,降低STZ诱导的糖尿病小鼠的血糖水平。

2.4.2MAPK信号通路MAPK(Mitogen-activatedProteinKinase,丝裂原活化蛋白激酶)是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者,参与细胞增殖、分化、存活和凋亡等活动。它分为4个亚族:ERK、p38、JNK和ERK5。其中JNK和p38MAPK信号通路在炎症和细胞凋亡的应激反应中起关键作用,植物多糖可调节此信号通路抑制胰岛细胞凋亡,提高胰岛素水平[70]。桑葚多糖[71]通过下调p-JNK,p-p38和cleaved-caspase-3的表达,抑制胰岛细胞的凋亡,降低STZ诱导的糖尿病小鼠的空腹血糖和HbA1c水平,并提高胰岛素水平。

2.4.3cAMP-PKA信号通路cAMP(cyclicAdenosineMonophosphate,环磷酸腺苷)是一种环状核苷酸,具有调节细胞代谢的作用,但是需要依赖PKA(ProteinKinaseA,,蛋白激酶)下游靶蛋白磷酸化发挥作用。cAMP-PKA信号通路的激活可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素[72]。研究证实绿茶多糖[73]在体外可上调GLP-1R、PKA、PDX-1、INS-1、INS-2、GLUT2和GCK的转录,并通过在RIN-5F细胞中加入SQ22536(AC抑制剂)和H-89(PKA抑制剂)检测胰岛素的分泌,证实绿茶叶多糖是通过cAMP-PKA通路刺激胰岛素的分泌,从而降低血糖。

2.5其他降血糖作用机制

2.5.1拮抗胰高血糖素胰高血糖素和胰岛素是保持机体内血糖平衡的两大激素,刺激胰岛素的分泌可有效控制血糖,拮抗胰高血糖素的产生也是控制机体血糖的手段之一。芦荟多糖[74]可能是通过降低胰高血糖素水平、促进糖原的合成及抑制糖异生的途径降低四氧嘧啶糖尿病大鼠及小鼠的血糖,并非是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的释放而起到降血糖的作用。同时它还可促进糖尿病小鼠损伤的胰岛组织结构的修复,抑制胰岛细胞空泡变性及纤维化。

2.5.2胰十二指肠同源框因子胰十二指肠同源框因子(PDX-1)是同源盒家族中的一员,其主要功能为指导胰腺的发育和分化,促进胰岛β细胞增殖,抑制胰岛β细胞凋亡,调节胰岛素基因及几个重要的胰岛β细胞特异性基因的转录,对于胰岛β细胞功能的稳定性及糖尿病的发生、进展有十分重要的意义[75]。桑叶多糖[52]可以改善STZ糖尿病大鼠的HFD和胰岛素的分泌,增加胰岛素含量,其可能机制市恢复糖尿病大鼠胰岛细胞中PDX-1蛋白的核定位和增加PDX-1的mRNA和蛋白的表达。

3.结语

糖尿病是威胁全球人类健康的疾病之一,长期的糖尿病可导致各种并发症。然而,至今尚未发现能彻底根治糖尿病的方法,目前主要采用西药治疗,但各种合成抗糖尿病西药如噻唑烷二酮类、美格列奈类、双胍类等具有较严重的副作用。因此,低毒、副作用小的植物多糖被广泛研究。研究发现具有降血糖作用的植物多糖种类多样包含不同科属类植物,其降血糖机制也具有多方面性,不同种属之间无显著差别;它可通过抑制胰岛细胞凋亡、保护修护胰岛细胞、调节糖代谢关键酶活性促进葡萄糖的吸收利用,促进肝糖元的合成,减少糖异生以及调节信号通路等途径达到降糖目的。但是,目前植物多糖在糖尿病方面的研究主要集中在降血糖作用及机制,对糖尿病引发的各种并发症研究较缺乏,进一步了解植物多糖对并发症的作用及机制可能会减少糖尿病带来的伤害,这对糖尿病及其降血糖药物的研究都具有很大的价值意义。

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作者:肖瑞希;陈华国;周欣 单位:贵州师范大学贵州省山地环境信息系统与生态环境保护重点实验室,贵州省药物质量控制及评价技术工程实验室

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