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金属配合物的生物活性研究进展

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摘要:酰腙及其金属配合物因独特的结构,具有抗肿瘤、抗菌、抗结核、消炎镇痛、抗氧化、杀虫等多样的生物活性,在医药、农业等多个领域具有重要的作用。本文对该类化合物在生物活性方面的研究近况进行综述。

关键词:酰腙及其金属配合物;生物活性;研究进展

酰腙类化合物分子中含有活性亚结构基团(-CONHN=CH-),是由酰肼中伯胺氮原子与醛或酮的羰基发生亲核加成反应缩合而成。酰腙在合成过程中还可以灵活地选择不同含氮有机化合物与羰基化合物进行反应[1]。酰腙结构中存在的亚胺氮原子和羰基氧原子可作为配位点,酰腙基团自身存在酮式和烯醇式的互变异构体,可与多种金属元素发生配位反应,形成酰腙类金属配合物[2]。这使得金属离子自身的某些特性(如荧光和磁性)能够得到最大发挥[3]。酰腙及其金属配合物因独特的结构而具有多样的生物活性,如抗肿瘤、抗菌、消炎镇痛、杀虫、抑菌等,在医学、农业等方面具有重要的研究意义,是近年来的研究重点与热点。

1抗肿瘤活性

韩学锋等[4]合成了两个3,4-二甲基吡咯-5-甲酰基-2-甲酸乙酯-2-羟基-4-甲基苯甲酰腙及铜的配合物,通过实验发现这两种金属配合物对人食管癌细胞ECA109,肺癌细胞A549和胃癌细胞SGC7901均表现出显著的抗肿瘤活性。Feng[5]等合成了一系列新型水溶性Cu(Ⅱ)基酰腙卟啉衍生物,对人肺癌细胞A549和肝癌HepG2和人正常乳腺细胞Hs578Bst表现出具有良好的抗增殖活性及选择性。杨莹丽[6]对苯甲醛氮芥吡啶酰腙及其铜配合物抗肿瘤机制进行了研究,发现两者均抑制肝癌HepG2细胞和结肠癌HCT细胞的生长,且配体与配合物的抑制机制都是通过产生大量活性氧,导致细胞内DNA断裂,引起癌细胞凋亡。经研究发现,铜配合物的活性强于配体,可在体内可产生更高效的活性氧。蒋伍玖等[7]对合成的两个芳甲酰腙的锡配合物研究发现,对人乳腺癌细胞MCF7、人宫颈癌细胞Hela、人结肠癌细胞Co-lo205、人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞NCI-H460均有明显的抑制作用,且对正常的人体胚肾细胞HEK293和人体肝细胞HL7702表现出较低的细胞毒性。李书平等[8]合成了一系列恩诺沙星噁二唑硫乙酰腙类化合物,发现目标化合物在体外对白血病细胞L1210、人早幼粒白血病细胞HL60和肝癌细胞SMMC-7721等3种癌细胞的抗增殖活性明显高于母体恩诺沙星。

2抗菌活性

叶英等[9]在微波辐射条件下合成了一系列新的双吲哚酰腙类化合物,抑菌活性实验表明,部分化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌具有良好的抑制作用,甲酰基和丁酰基取代的目标化合物对金黄色葡萄球菌的MIC50与临床用的阿米卡星(1.5μg/mL)相当。海士坤等[10]利用MTT法对合成的芳酰腙铜(Ⅱ)和锌(Ⅱ)配合物进行了活性测试。结果显示,芳酰腙及其铜(Ⅱ)和锌(Ⅱ)配合物对大肠杆菌,金黄色葡萄球菌,枯草芽孢杆菌和铜绿色假单胞菌及白假丝酵母菌、黑曲霉菌有不同程度的抑制作用,且铜配合物的抗菌活性强于芳酰腙及其锌配合物。王海潮等[11]对合成的8种新型含二氢吡唑结构的甲酰腙化合物进行了抗菌活性测试,结果显示大部分化合物对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌等具有良好的抗菌活性。

3抗结核活性

JoshiS.D.等[12]合成了新型吡咯酰腙及其酮配合物,并对其抗结核活性进行研究。其中[N-(4-溴苯基)-2-{-[1-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰基]肼亚甲基}丙烷酰胺]铜(II)酸酐和[N'-(4-(4-氟苯基氨基甲酰基)丁基-2-亚乙基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰肼]铜(II)酸酐在体外抗结核分枝杆菌活性的实验中,显示出良好的抗结核活性,其MIC为0.8μg/mL。任金凤等[13]设计合成的新型酰腙类化合物(E)-4-[(2-异烟酰肼基)甲基]苯基异烟酸酯、(E)-3-[(2-异烟酰肼基)甲基]苯基吡啶甲酸酯和(E)-3-[(2-异烟酰肼基)甲基]苯基异烟酸酯,体外抗结核分枝杆菌活性比先导化合物IMB-HC109[14](MIC=0.25μg/mL)强2倍以上。

4消炎、镇痛活性

MoradiA.等[15]对合成的2-苯氧基烟酸酰腙类化合物进行消炎镇痛方面的研究。以甲芬那酸为对照药,测定目标化合物在31μM/kg时的镇痛活性及抗炎活性,最高的抑制率可达66.41%和61.27%。

5抗氧化活性

段志芳等[16]合成了14个含水杨醛席夫碱黄酮衍生物,化合物7-(2-对甲氧苯亚氨基乙酰腙基)-苯氧乙氧基黄酮在浓度为0.5g/L时,显现出抗氧化作用,对超氧自由基(O2—•)、2,2-二苯基-1-苦味酰基自由基(DPPH•)、羟基自由基(•OH)均有较强的清除能力和总还原能力。

6杀虫、抑菌活性

曾凡付、李浩杰等[17-19]将合成的含有芳香基团的酰腙类化合物进行了杀虫活性试验。结果表明,目标化合物对菜粉蝶幼虫具有较强的触杀活性和胃毒活性,且化合物结构中含有杂原子的酰腙体现出更强的杀虫活性;杂原子越多,杀虫活性越强。杜欢等[20]合成了一系列新型1,2,4-三唑酰腙类衍生物。抑菌活性测试表明,绝大部分目标化合物在100μg/mL浓度下对水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌表现出良好的抑制活性,部分化合物在50μg/mL浓度下对番茄灰霉病菌也有较强的抑菌能力。田月娥[21]等研究了N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物的抑菌活性,5个化合物对小麦赤霉病菌、烟草赤星病菌、棉花枯萎病菌、水稻稻瘟病菌和白菜黑斑病菌等5种植物病原

真菌表现出良好的抑制作用及广谱的抑菌活性。

7其他作用

谢嘉霖等[22]合成了水杨醛异烟酰腙荧光探针A,当Cu2+浓度在4~20μmol/L范围内,Cu2+的浓度与水杨醛异烟酰腙(10μmol/L)的荧光强度呈良好的线性关系,结果显示水杨醛异烟酰腙是一种选择性高,灵敏度好的Cu2+荧光探针。酰腙以其独特的分子结构与其金属配合物具有多样的生物活性,应用研究已成为当今的热点领域。这为研发更具修饰潜力、更低毒副作用、更好生物活性的酰腙类药物先导化合物提供了可靠的研究思路。尽管研究人员已经报道了不少具有高活性的酰腙及其金属配合物,但是由于缺乏足够的理论依据和实验数据,酰腙及其金属配合物难以投入到实际应用中去。为提高酰腙及其金属配合物的研究价值及应用能力,今后的研究可从以下两个方面开展[23]:①利用电子等排原理及活性基团拼接原理,在酰腙的结构上引入或替换其他活性基团,以达到改善或增强生物活性的目的。②加大对酰腙类化合物的性质研究,利用其独特的分子结构进行多元配合物的探索,开发出更多结构新颖的酰腙类金属配合物。

参考文献

[1]肖文,张华新,卢忠林,等.酰腙化合物的分类、配位和性质[J].中山大学学报(自然科学版),2001,40(1):39-43.

[2]邓记华.酰腙类Schiff碱及其金属配合物的研究进展[J].宜春学院学报,2008,30(2):80-82.

[3]李志有.酰腙希夫碱及其金属配合物的合成和生物活性的研究[D].中南民族大学,2013.

[4]韩学锋,蔡红新,贾磊,等.两个吡咯酰腙铜配合物的制备、结构及抗肿瘤活性[J].无机化学学报,2015,31(7):1453-1459.

[6]杨莹丽.苯甲醛氮芥吡啶酰腙及其铜配合物抗肿瘤机制研究[D].新乡医学院,2016.

[7]蒋伍玖,谭宇星,庾江喜,等.2-羰基-3-苯基丙酸芳甲酰腙二(2,4-二氯苄基)锡配合物的合成、晶体结构及生物活性[J].无机化学学报,2016,32(8):1383-1390.

[8]李书平,姜亚玲,王蕊,等.恩诺沙星噁二唑硫乙酰腙类化合物的合成及抗肿瘤活性[J].沈阳药科大学学报,2017,34(9):763-767.

[9]叶英,索有瑞,杨芳,等.新型双吲哚酰腙类化合物的微波合成及抗菌活性研究[J].化学试剂,2015,37(7):585-589.

[10]海士坤,娄淑芳,仇晓阳.芳酰腙铜(Ⅱ)和锌(Ⅱ)配合物的合成、晶体结构及抗菌活性[J].无机化学学报,2016,32(5):906-912.

[11]王海潮,李红侠.含2H吡唑结构的甲酰腙衍生物的合成与抗菌活性研究[J].宿州学院学报,2017,32(3):100-105.

[13]任金凤,蒙建州,赵跃,等.新型酰腙席夫碱类化合物的设计、合成及抗结核活性研究[J].中国医药生物技术,2017,12(3):201-206.

[16]段志芳,邵玲.含水杨醛席夫碱结构的黄酮衍生物的固相合成与抗氧化及抗菌活性[J].应用化学,2015,32(9):1005-1013.

[17]曾凡付,王荣,李水清.酰腙席夫碱化合物的合成及其杀虫活性研究[J].湖北农业科学,2015(17):4192-4194.

[18]李浩杰,林灿,俞雪萍,等.取代酰腙类化合物的合成及其杀虫活性研究[J].云南农业大学学报,2016,V31(4):761-766.

[19]李水清,易雄健,任俊峰,等.芳香醛缩对甲基苯甲酰腙的合成及其杀虫活性[J].湖北农业科学,2016,55(21):5545-5547.

[20]杜欢,范治江,杨岚,等.含喹唑啉-4-酮片段的新型1,2,4-三唑酰腙类衍生物的合成及抗菌活性[J].有机化学,2018,38(2):531-538.

[21]田月娥,车志平,刘圣明,等.N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物的抑菌活性[J].农药,2018,57(4):263-265.

[22]谢嘉霖,彭化南,陈鹏,等.水杨醛异烟酰腙Cu~(2+)荧光探针的研究[J].分析试验室,2017(12):1456-1460.

作者:高继丰 于姝燕 马宇衡 宋磊 陈荣荣 张燃 佟玉兰 单位:内蒙古医科大学药学院

人与生物圈杂志责任编辑:张雨    阅读:人次