钯催化合成氧化芪三酚的研究范文

摘要

研究了一种钯催化合成氧化芪三酚的方法.2,4-二羟基碘苯与丙烯酸在钯催化剂的作用下发生Heck反应和脱羧反应，再与3,5-二羟基碘苯发生Heck反应，以较高产率得氧化芪三酚.目标产物的结构经MS,1HNMR及13CNMR确证.该方法具有合成步骤少、产率高和操作简单等特点，有望实现工业化生产.

关键词

氧化芪三酚，钯催化，Heck反应，脱羧反应

氧化芪三酚(又叫氧化白藜芦醇，英文名：Oxyresveratrol,E-2,3',4,5'-tetra-hydroxystilbene，CAS:29700-22-9)，是多羟基反式苯乙烯类天然产物芪三酚的2'-位羟基化派生物.已有研究表明，氧化芪三酚具有高效的抑制酪氨酸酶活性和皮肤色素沉淀作用，能抵抗疱疹、防御病毒、减轻氧化、守护神经以及发生脑缺血时减少细胞凋亡的作用.加上该化合物具有低毒性和较高的水溶性，因此它有着优良的药物开发潜力，如美白抗氧化、抗炎、抗血栓、抗癌、抗高血脂症和抗菌等.随着研究开发的不断深入,氧化芪三酚有望在保健品、医学以及果蔬保鲜等领域获得广泛应用[1-3].在自然界中，氧化芪三酚主要存在于桑科中的波罗蜜属、桑属、橙桑属、菝葜属、藜芦属及买麻藤属等珍稀植物中[4,5]，含量非常低，提取困难，从而导致其天然来源十分有限.因此，用化学合成的方法来获取氧化芪三酚是解决其来源的有效途径.目前合成氧化芪三酚的方法鲜有报道.2004年，Kim,S.Y.等运用3,5-二甲氧基苄基溴与三苯基膦反应后，再与2,4-二甲氧基苯甲醛发生Witing反应，然后在碘的作用下生成反式烯烃，最后格氏试剂的作用下脱去甲基得目标产物[6].2010年邹永等以3,5-二羟基苯乙酮为原料,经甲基化、Willgerodt-Kindler重排以及Perkin反应构建二苯乙烯骨架,再经脱羧及脱甲基异构化得目标产物[7].2013年郑群怡等运用3,5-二甲氧基苄溴与亚磷酸三乙酯反应后，再与2,4-二甲氧基苯甲醛发生Witting-Horner反应得E-2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯。最后格氏试剂的作用下脱去甲基得目标产物[8].但是这几种方法存在合成路线比较长、总收率比较低和操作危险性大等缺点.因此,研究一种简单和高效制备氧化芪三酚的方法具有非常重要的意义.钯催化的Heck反应[9,10]和脱羧反应[11,12]在有机合成中得到了广泛的应用.由于烯烃存在难以合成、纯化困难且容易聚合等问题[13]，所以原位合成烯烃并运用于Heck反应的方法也得到了广泛的研究和应用[14].本文从3,5-二甲氧基苯胺出发，经过碘代反应和脱甲基反应后得3,5-二羟基碘苯1.从间苯二酚出发，经过碘化反应后得2,4-二羟基碘苯2，然后与丙烯酸在钯催化剂的作用下发生Heck反应和脱羧反应，得到原位生成的中间体2,4-二羟基苯乙烯3在钯催化下与3,5-二羟基碘苯1发生第二次Heck反应，得到目标产物氧化芪三酚.合成路线如图式1所示.

1结果与讨论

1.1合成讨论在目标产物路线设计时，我们考虑到，如果三组分（3,5-二羟基碘苯、2,4-二羟基碘苯和丙烯酸）在钯催化剂存在下采用一锅煮的方法，可能会发生3,5-二羟基碘苯与丙烯酸的反应生成3,5-二羟基苯乙烯而得到副产物.因此，我们设计分步反应的方法：先用2,4-二羟基碘苯与丙烯酸在钯催化剂的作用下发生Heck反应和脱羧反应，原位生成中间体2,4-二羟基苯乙烯后，再加入3,5-二羟基碘苯发生第二次Heck反应得目标产物.首先以醋酸钯为催化剂，氢氧化钾为碱，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，2,4-二羟基碘苯与丙烯酸在120℃下反应12h后，发现反应很慢.通过改变溶剂体系，发现该反应在水中回流反应3h反应很快完成.降低反应温度到85℃，反应也能较好地进行；继续降低反应温度至60℃，反应进行得很慢.因此，我们选择2,4-二羟基碘苯与丙烯酸在85℃下反应3h后再往反应体系中加入3,5-二羟基碘苯，并继续在85℃下反应，发现反应进行得很慢.提高反应温度至100℃，效果仍然不理想.当往体系中加入N,N-二甲基甲酰胺后发现反应能较好的进行.通过优化N,N-二甲基甲酰胺的用量以及反应温度，发现在4倍水当量的N,N-二甲基甲酰胺和140℃下反应能较好地进行，目标产物收率为22.3%.接下来研究了碱、溶剂、钯催化剂以及添加剂等对合成目标产物的影响.首先研究了碳酸钾、三乙胺和哌啶等碱对反应的影响.发现该反应在碳酸钾和三乙胺的作用下，产率有较大的下降(entry2,3)；而在哌啶的作用下，产率有较大的提高(entry4).以哌啶为碱，研究了N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等其它溶剂对反应的影响.发现该反应在N,N-二甲基乙酰胺中，产率有较大的提高(entry5).紧接着研究了不同钯催化剂如氯化钯、三氟乙酸钯以及四三苯基膦钯等对反应的影响.发现该反应在氯化钯和三氟乙酸钯的催化下产率均有较大的下降(entry7,8)，而在四三苯基膦钯的催化下产率有较大的提高(entry9).还研究了添加剂对反应的影响，发现氯化锂的加入能使产率有小幅的提高(entry10)，而碳酸铯的加入使产率有小幅的下降(entry11).研究结果如表1所示.接下来，以四三苯基膦钯为催化剂、哌啶为碱、氯化锂为添加剂和N,N-二甲基乙酰胺为溶剂，研究了氧气、催化剂用量、反应温度和反应时间对产率的影响.结果表明，该反应在氮气下能更好地进行，产率有所提高，达到60.5%(entry2)，但是操作非常繁琐.在氮气氛围中，将钯催化剂的用量降低到3.5%，产率只有少量的降低(entry3).但是在空气中将钯催化剂的用量降低到3.5%，产率降低显著(entry4).缩短反应时间和降低反应温度，产率均出现较大的下降(entry5,6).另外，还考察了该反应放大后的效果,发现反应规模放大10倍以后，产率还有少量提高(entry7).所以，该反应有望实现工业化生产.结果如表2所示.

1.2目标化合物的图谱解析分析目标产物的1HNMR谱图可以得知，在δ6.06,6.23,6.31,6.33,6.76,7.14,7.34,9.17,9.41,9.60共有10组峰12个氢，其中δ9.17,9.41,9.60的三组峰共四个氢归属为羟基上的氢；δ6.76和7.14的两组峰归属为烯烃上的两个氢，且这两组峰为典型的AB体系dd峰，经过计算这两个氢之间的耦合常数为16.4，是典型的碳碳双键反式烯烃上的氢.1HNMR谱中的峰的种类、个数和峰形与氧化芪三酚的结构以及文献[7]报道相符.分析目标产物的13CNMR谱图可以得知，在δ101.5,102.8,104.7,107.6,116.4,123.5,125.5,127.4,140.8,156.0,158.2,158.6共12种碳，与氧化芪三酚的结构相符.分析目标产物ESI质谱图可以得知，该化合物的分子量是244，与氧化芪三酚的分子量相符.由此可以判断，我们得到的是目标产物氧化芪三酚.

1.3合成目标产物可能的反应机理我们推测合成目标产物的反应机理如图1所示.2,4-二羟基碘苯在钯催化下与丙烯酸发生第一次Heck反应，生成肉桂酸衍生物中间体I1，I1可能在碱的作用下转换为醌式结构的中间体I2，I2发生脱羧反应得到中间体1.I1也有可能在钯催化剂的作用下直接发生脱羧反应生成中间体1[11,12].3,5-二羟基碘苯在钯催化剂的作用下生成中间体I3，I3与中间体1发生第二次Heck反应：氧化加成生成中间体I4，然后还原消除得目标产物氧化芪三酚，同时钯催化剂得以循环.

2结论

从3,5-二甲氧基苯胺和间苯二酚出发，分别合成中间体3,5-二羟基碘苯和2,4-二羟基碘苯，然后在钯催化剂的作用下依次发生Heck反应、脱羧反应和Heck反应，得到目标产物氧化芪三酚.该方法具有合成步骤少、产率高和操作简单等特点，为合成氧化芪三酚提供了一个新的方法.

3实验部分

3.1仪器与试剂核磁共振谱采用德国Brucker400MHzADVANCEDMX500型核磁共振仪测定，TMS为内标；ESI质谱采用德国BruckerEsquire600型质谱仪测定;熔点采用X-4数字显示显微熔点测定仪测定，温度未加校正.柱层析采用200~300目层析硅胶粉(青岛海洋化工厂)；薄层色谱采用GF254硅胶板(青岛海洋化工厂)；四三苯基膦钯和苄基三苯基高氯酸鏻（BTPPC）自制；其它所用化学试剂均为市售分析纯，使用前未进一步纯化.

3.2实验方法

3.2.1中间体的合成1)3,5-二羟基碘苯的合成参考文献15合成，m.p.94～96℃(文献值[15]m.p.95～96℃).ESI-MS,m/z:237.1[M+H]+.2)2,4-二羟基碘苯的合成参考文献16合成，m.p.66～68℃(文献值[16]m.p.67～70℃).ESI-MS,m/z:237.2[M+H]+.

3.2.2目标化合物的合成在配有磁力搅拌器和回流冷凝管的50mL圆底烧瓶中加入0.014g氯化锂(0.332mmol)、0.192g四三苯基膦钯(0.166mmol)、0.698g氢氧化钾(12.48mmol)、0.883g2,4-二羟基碘苯(3.74mmol)、0.300g丙烯酸(4.16mmol)和3mL蒸馏水，在85℃的油浴中加热搅拌反应3h.将反应体系冷却至室温后，再加入0.005g氯化锂(0.124mmol)、0.144g四三苯基膦钯(0.124mmol)、0.882g3,5-二羟基碘苯(3.74mmol)、0.82mL哌啶(8.32mmol)和12mLN,N-二甲基乙酰胺，在140℃油浴中反应14h.反应完成后将体系冷却至室温，过滤.滤液中加入稀盐酸使呈酸性(pH=5).倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(20mL*3).合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂后的黄色油状液体。

作者：李志伟 康绍英 陈琳 王宇 李江胜 单位：电力与交通材料保护湖南省重点实验室 长沙理工大学 化学与生物工程学院 湖南省食品质量监督检测研究院