周细胞与阿尔兹海默病的相关研究范文

【摘要】阿尔兹海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是以认知、学习和记忆能力的下降或丧失为主要临床特征的疾病，严重威胁我国中老年人的健康。近年来血管因素在AD的发生、发展中越来越受到关注。周细胞（pericytes）作为血管壁细胞的成分之一，和内皮细胞、星形胶质细胞共同构成血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB），参与多种调节功能，维持着脑组织内环境的稳定，对AD等神经退行性疾病起重要作用。为此本文综述了周细胞的特性和生理功能,并就周细胞与阿尔兹海默的相关研究进展做一综述。

【关键词】阿尔兹海默；血管单元；周细胞；血脑屏障；β淀粉样蛋白

阿尔兹海默病（Alzheimer’sDisease，AD）是一种神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、认知能力下降或丧失以及失语、失认等为主要的临床特征，病因迄今未明[1]。2011年的世界AD病报道指出，在2010年世界范围内约3560万患者，到2030年会增加到6570万人，2050年达到1.154亿人[2]。2016年世界AD报道指出全社会为AD所花费大约占全世界GDP的1%左右，并且还在增长，在中国的AD患者的经济负担是非常沉重的[3]。因此，了解AD的发病机理并用以指导临床措施的开发是关系到国计民生的重大需求[4-6]。AD的病因及发病机理尚未明确，现在公认的特征性病理改变包括β淀粉样蛋白堆积形成的老年斑块、tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结，神经元细胞凋亡丢失以及胶质细胞增生等[7-8]。随着神经影像、病理以及临床研究的进展，证明血管因素在AD的发生发展中扮演着重要角色[9]。近年来，大量研究揭示了周细胞的独特功能[10]，以及在脑血管疾病方面的重要作用[11]。基于此，本文回顾了周细胞在脑血管方面扮演的角色及在AD中的研究进展。

1周细胞来源及作用

周细胞广泛分布于全身毛细血管和微血管周围，是构成毛细血管和毛细血管后静脉的重要成分[10]。周细胞的来源目前没有定论，但迄今公认的是来源于各种祖细胞[12-13]。KornJ、KurzH等在早期胚胎血管生成期间证实了神经外胚层-中胚层衍生的祖细胞在前脑和中脑、脑干、脊髓和外周器官中产生周细胞[14-15]。在缺血性损伤模型下，循环的骨髓祖细胞已被证实能够分化成为周细胞[16]。最近的研究表明脑微血管并不是静止的，而是在整个生命过程中持续重塑构建[17]。血管周细胞在体内的密度以中枢神经系统最高，可能与血管周细胞参与血脑屏障构成与功能密切相关[18]。周细胞在血管神经单元具有多种功能：1）通过自身收缩，调节脑血管直径及血流，维持局部和组织的代谢平衡[19]；2）与内皮细胞相互作用，调节血管生长，保持微血管的稳定[20]；3）合成并且释放基底膜和细胞外基质的结构物质，调控中枢神经系统稳态的平衡[13]；4）调节血脑屏障[21]；5）周细胞溶酶体中高表达酸性磷酸酶，提示周细胞具有免疫吞噬功能[22]；6）脑周细胞具有间质细胞和干细胞的特性[23]。

2周细胞在阿尔兹海默病中的作用

多项报道证实了AD患者大脑皮层及海马区域周细胞发生了损伤[24-27]，但机制迄今未名。

2.1周细胞受损导致AD神经损伤

最近研究表明脑周细胞受损或功能障碍可能加速AD神经变性级联受损反应。在小鼠模型中，大脑周细胞缺失能够同时通过两个途径诱导神经退行性改变：血脑屏障功能障碍和脑血流低灌注[28-29]。一方面，周细胞的损失破坏了血脑屏障进而导致血管渗透性增加，这又导致多种血源性神经毒性和血管毒性在大脑累积，包括纤维蛋白、凝血酶、纤溶酶、和血红蛋白衍生的铁和活性氧等[9，30]。同时，周细胞损失导致了脑微血管的消退，主要是毛细血管，致使脑低灌注和缺氧。这些神经、血管毒素积累，联合缺氧，同时会聚在神经元接口处，导致AD神经损伤及功能障碍，最终细胞死亡[29]。

2.2周细胞受损与Aβ沉积

正常情况下，机体依靠一些清除协同作用机制来平衡Aβ的产生。周细胞表达Aβ清除受体LRP-1，能够结合并内化通过溶酶体降解脑内Aβ，但在AD晚期脑毛细血管和周细胞周围累积了大量Aβ，在高浓度和长时间Aβ暴露的情况下，Aβ堆积完全超过了周细胞的清除能力并且导致周细胞的死亡[27]。大脑周细胞的丢失反过来进一步削弱了通过LRP-1清除Aβ的途径，进一步促进了Aβ在脑内累积沉积，进入Aβ导致周细胞受损的恶性循环。因此，周细胞对脑Aβ的清除很重要，但易受Aβ毒性的影响。在人类AD受试者中，血管外Aβ沉积与AD患者大脑海马区域的周细胞覆盖率成反比[24]，而在具有β-淀粉样变性的转基因小鼠中类似地观察到了Aβ沉积与周细胞覆盖率的负反馈关联[10]。但未来仍需要进一步去探讨AD和周细胞早期丢失之间的联系。

2.3周细胞受损对tau蛋白病理的影响

神经原纤维缠结是AD的重要病理特征之一，正常情况下，tau蛋白多与微管蛋白相结合，呈可溶性，以促进微管的聚合和稳定。在AD患者中，tau蛋白过度磷酸化，从微管上解离下来，并由可溶性的tau蛋白变为不可溶性蛋白，导致神经原纤维缠结。近期研究表明，相对于AD转基因模型鼠（APPsw/0Pdgfrβ+/+mice），AD转基因&周细胞缺失模型（APPsw/0Pdgfrβ+/-mice）加剧了tau磷酸化，增加了不可溶性tau蛋白含量，加剧了tau蛋白神经元纤维缠结的形成[27]。

3结语

综上所述，周细胞作为血管神经单元中的关键细胞之一，它在维持血脑屏障功能、调节脑血流量及正常脑功能方面发挥重要作用。周细胞的多种功能使其可能成为未来神经系统疾病治疗的新靶点，但周细胞受损导致的血管病理改变与AD治疗之间目前并没有定论，还有大量的血管相关机制待进一步研究，对于AD整体生理功能的研究和周细胞特性的研究仍待深入。

作者：徐立霞；武俏丽