难溶性药物增溶材料的研究范文

《新材料产业杂志》2014年第八期

1.固体分散体技术中的增溶材料

广义的固体分散体是指药物分子分散在任何固体载体中形成的结构。在近期的实际应用中，固体载体一般选用非晶性高分子材料，例如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）及其与醋酸乙烯酯的共聚物（PVPVA）等。表1列出了固体分散体用高分子材料在不同药品中的使用情况[3-4]。一般而言，药物有效成分是几十微米大小的晶体颗粒，在溶解过程中，有效成分分子自晶体表面缓慢脱离进而溶解。在理想的固体分散体中，药物的有效成分是以分子形式均匀地分散在高分子载体中，形成玻璃态溶液。固体分散体增溶机理可采用“弹簧-降落伞模型”[3-4]来解释：服药后高分子载体可迅速溶解，使药物分子快速地分散在胃肠液中，无需晶体溶解过程，从而快速在胃肠液中形成了药物的过饱和溶液（“弹簧”过程）。过饱和溶液形成之后，药物吸收和药物沉淀结晶2个过程同时进行、相互竞争。选择合适的高分子材料可以极大地延缓药物的沉淀结晶过程，延长胃肠道中药物溶液的过饱和状态（“降落伞过程”），从而提高难溶性药物口服吸收的生物利用度。从上述原理可以看出，高分子载体的选择对于固体分散体的性能至关重要。一方面，高分子载体与药物分子在固相中应该有很好的相容性，这样药物才可能在高载药量条件下仍以分子水平分散；另一方面，高分子载体在溶解时应能延缓药物在过饱和溶液中的沉淀结晶，避免出现“快速溶解-快速沉淀”的无效增溶现象。目前使用的高分子载体材料均不是专为固体分散体技术设计的，由于结构上的巨大差异，它们与常见难溶性药物的相容性较差，一般载药量超过5%就会使药物在高分子载体中达到玻璃态的过饱和状态，处于热力学不稳定状态。但是，由于处于玻璃态的高分子体系粘度极高，药物分子的扩散、聚集和结晶在动力学上受到了极大地抑制，固体分散体可长期保持均相状态，使药物能够满足2～3年的储存要求[4]。

值得注意的是，水是一种非常有效的增塑剂，储存过程中固体分散体如果吸湿严重会降低药物分子聚集结晶的动力学障碍，从而破坏药物本来能够以分子水平均匀分散的理想结构。例如，低分子量的聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K12）在53%的相对湿度下储存，其玻璃化转变温度会从170℃降低到23℃，在室温下处于或接近于橡胶态。因此，目前的固体分散体产品倾向于使用HPMCAS这类吸湿性较低的高分子材料，同样在53%的相对湿度下可以使玻璃化转变温度保持在100℃以上，在20%～50%的载药量下仍可以在2～3年的储存期中抑制药物聚集结晶[5]。另外，HPMCAS是一种肠溶包衣用高分子材料，其在酸性水溶液中不溶，但可以在小肠的中性条件下溶解。因此除了采用喷雾干燥和熔融挤出这2种常用的制备方法外，还可以把药物和HPMCAS溶于共同的溶剂〔如二甲基甲酰胺（DMF）〕中，然后在酸性水溶液中共沉淀来制备药物-高分子均相固体分散体。这种方法对制备那些高温下不稳定（不适合熔融挤出）和在常见易挥发溶剂中溶解度低（不适合喷雾干燥）的药物来说至关重要。药物在胃肠道中溶解时，高分子材料延缓药物分子沉淀结晶的机理仍不明确，在溶液中可以观察到药物和高分子形成纳米尺度的聚集体，但其微观结构尚不清楚[5]。可能是高分子吸附在药物的纳米聚集体上，也可能是二者在纳米聚集体中均匀分散的结构。有研究认为，聚集体的纳米尺寸和其中药物分子处于无定形状态这2个因素都可以使得溶液中药物分子浓度远高于其平衡溶解度，并且高分子的存在可能抑制了聚集体中药物结晶过程，从而延长了过饱和状态；另外一种猜测是溶液中药物分子和高分子形成了分子复合物，降低了药物的结晶倾向；还有研究认为，可能是高分子吸附在新形成的纳米尺寸的药物晶体上，抑制了晶体的长大。高分子延长药物过饱和的机理仍在研究，不断提出的新机制和新理论有助于设计合成更为有效的载体材料[4-5]。

多年以来，固体分散体产品中所用的高分子材料并不是专为难溶性药物设计的。鉴于难溶性药物的增溶问题越来越重要，专为此类药物开发新的药用材料变得尤为重要。BASF公司最近推出了名为Soluplus的材料（其公布的化学结构式如图1所示），它是聚乙二醇、醋酸乙烯酯和乙烯基己内酰胺组成的共聚物（比例为13∶30∶57，分子量为9万～14万），其中聚乙二醇为亲水组份，其余为疏水组份。Soluplus可溶于常见有机溶剂且玻璃化转变温度为70℃，非常适合喷雾干燥和熔融挤出等常用的固体分散体制备工艺。更重要的是，由于其两亲性质，Soluplus在溶液中会自发形成胶束，对很多疏水性药物的增溶效果明显，是一种专门为难溶性药物开发的新型增溶材料。

2.环糊精包合技术

环糊精是一类由葡萄糖单元以1，4-糖苷键连接构成的环状分子，主要包括分别以6个、7个和8个葡萄糖构成的α-、β-和γ-环糊精。环糊精在水中呈轮胎状构型，亲水基团分布在外部，内部空腔则是疏水的，因此可以和形状大小合适的疏水性药物形成包合物，由于药物的疏水部位处于环糊精空腔内，因此大大提高了药物的溶解度。与固体分散体不同的是环糊精包合物技术除了可以应用于口服药品，还可以应用在各种注射制剂中[6]。各种环糊精中，β-环糊精的生产成本最低，但是由于其自身的溶解度很差（室温下约为18mg/mL），临床药品中一般使用的是环糊精的衍生物，例如羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精，它们的溶解度都大于500mg/mL。目前全球约有30种药品使用环糊精增溶难溶性药物，表2列出了在美国FDA批准药品中环糊精的使用情况。值得注意的是，最近几年批准的药品中大多使用的是磺丁基-β-环糊精，其结构如图2所示。使用磺丁基-β-环糊精可提高药物-环糊精形成包合物的效率，这是因为很多难溶性药物含有弱碱基团，除了药物-环糊精空腔的疏水相互作用之外，还可以与磺丁基-β-环糊精的6～7个丁基磺酸基团相互作用。由于环糊精的分子量大（例如磺丁基-β-环糊精的分子量约为2163Da），且包合效率较低，制剂中的环糊精用量往往很大。例如在Vfend静脉注射液中，需要使用3200mg磺丁基-β-环糊精来溶解200mg的有效成分伏立康唑Voriconazole。幸运的是临床使用的环糊精毒性很低，磺丁基-β-环糊精在大鼠中静脉注射的急性半数致死量（LD50）高于15g/kg。在临床使用药品时，羟丙基-β-环糊精的静脉注射使用量最多为16g/天，而磺丁基-β-环糊精为14g/天。此外，对于很多难溶性药物的注射制剂来说，环糊精包合技术可能是唯一的选择，例如伏立康唑（Voriconazole）和齐拉西酮（Ziprasidone）。

3.结语

随着新药开发的日益困难，提高难溶性药物的增溶技术正在成为新药开发的重要方向和突破口之一，增溶技术的重要性日益凸显，其中增溶材料的研发是关键。但目前我国对于增溶材料的研究和应用严重滞后，限制了我国高端制剂的研制和开发。未来政府和各研究部门应当加强对增溶材料研发的支持力度。

作者：宁宁单位：北京万生药业有限责任公司