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致病机理的金属材料论文范文

时间:2022-03-17 11:24:22

致病机理的金属材料论文

1Ni、Al、V等有害离子的致病机理

金属的毒性机制或致病机理通常为下列机制中的一种,如切断生物大分子表现活性必需的功能基;置换人体生物大分子所需金属离子;改变人体生物分子构成或结构。金属离子往往依靠改变一些生物大分子如蛋白质、核酸和生物膜的构成或结构而造成损伤。医用金属材料中合金元素产生的金属离子多具有强负电性,易与人体体液内的有机物或无机物质结合形成复杂的有机或无机化合物,其中的一些化合物具有强的毒性,所以一般来说,金属离子在人体内的允许浓度非常低。金属离子进入体液后会引发许多生物反应,如血液反应和组织反应等。由于人体血液中血小板、血细胞和蛋白质等带负电性,因此大量负电性金属离子的溶出易于引发血栓症状。金属离子在人体内部分组织或体液内的富集会加重其毒性反应。通常Ni离子易富集于血液、滑液和关节囊中,Al、V、Cr和Co在尿液、血液、滑液和关节囊内的浓度都会增加。在人体组织肺内Cr、Al和V离子浓度易于增加,在肾、心脏、肝脏和脾脏内Co和Al易于集聚[7]。在人体内的金属盐细胞毒性的强弱按照Co>V>Ni>Cr>Ti>Fe的顺序降低,体外实验结果表明Co、Ni和Cr还有致敏反应和致癌倾向。

超量的Ni离子具有细胞毒性,会导致局部组织刺激反应或组织坏死,甚至会导致呼吸功能障碍和过敏反应,Ni离子也会抑制细胞增殖,存在潜在致癌性。Ni的致病机理仍然存在争论。研究表明,在人体内二价镍离子利用Mg2+离子传输系统透过细胞膜。二价镍离子进入细胞后,与细胞质的配合基结合,不会在细胞核内聚集,因此不会引起癌变。但是镍的化合物可能致癌。镍的化合物表面电荷为负,溶解性低,更容易被内吞。当镍化合物颗粒被靶细胞内吞时,在细胞内发生反应,二价镍离子被释放,与DNA分子结合,结合的DNA分子若不能正确修复,将致DNA断裂或突变,从而间接引起致癌。镍离子会减弱DNA、RNA等酶的活性,减少DNA复制。镍离子通过降低DNA合成,改变DNA结构,抑制DNA的转录和复制,引起DNA和蛋白质交联以及DNA单链断裂,导致DNA损伤和细胞毒作用[21]。镍在一些生物化学反应中具有较高的活性,比如氢化和脱氢反应。并且在一些氧化反应中起到催化剂作用。当金属(Fe、Co、Ni、Cr、Mo、W和Re)和一氧碳化物反应时,形成羟基金属化合物,以液体、固体或复合化合物形式存在。其中Ni(CO)6和Cr(CO)6化合物不稳定,这些离子对生物体有害。Ni(CO)6在常压下即可形成,在人体温度加速发生放热反应,释放镍离子。Ni(CO)6的有害作用与其抑制血红蛋白与氧的结合能力有关,引起体内缺氧反应。Ni(CO)6分解形成的氯化物也具有毒性。

Al和V都是常用医用钛合金Ti6Al4V中的有害元素。在生物体内长期植入的Ti6Al4V合金会释放出Al和V离子,对人体产生毒害作用。Al元素在人体内形成的盐达到一定浓度后会导致人体器官损伤,此外Al元素会引起骨软化、贫血和神经紊乱。铝元素与无机磷结合,会致使磷缺失,会诱发老年痴呆症等。人体内铝元素的毒性和其与体内的生物配体反应有关[25]。有毒的三价铝离子取代人体重要酶及二价镁离子从而影响细胞机能。三价铝离子通过影响神经细胞内钙离子的浓度将引起细胞功能紊乱,细胞内钙离子浓度升高时这种现象更明显。三价铝离子进入细胞内将与亲和力高的钙调蛋白结合,导致其无法调控钙离子浓度,从而造成钙离子浓度升高、细胞机能改变甚至坏死。铝元素的神经毒性机理与铝离子与染色质中的DNA结合有一定的关系,通过改变基因传递信号影响细胞活性,引起神经元纤维异常蛋白质合成,从而造成神经元的病理改变。钒元素在人体内易于形成钒酸盐(VO3-,V5+)和钒氧阳离子(VO2+,V4+),它们进入细胞后被还原物质还原,并同磷酸盐、蛋白质、乳酸和柠檬酸等配位体结合。适量钒酸盐和钒氧阳离子对生物体的机能起有益作用,当其超量聚集时会对生物体产生毒性。钒酸盐和钒氧阳离子在人体内累积于肝肾、骨、脾等器官,其毒性作用与磷酸盐的代谢有关,通过影响钾、钠、氢和钙离子的ATP酶发生作用,其毒性可能超过铬和镍,引起致癌。钒酸盐和钒氧阳离子还与躁狂郁抑症有一定关系[30,31]。人体红细胞内的钾钠和ATP酶的活性与钒酸盐的浓度成反向关系,当浓度上升时,钠泵活性下降。躁狂郁抑症患者的遗传缺陷与细胞不能产生新的钠泵(Na+,K+—ATP酶)有关,引起钠和钾进出细胞失调,使人体内细胞钠浓度增高,造成代谢紊乱。三价到六价铬离子等活性中间体在氧化应激反应和氧化组织损坏情况下会引起细胞毒性、基因毒性和致癌性。当六价铬和镍离子达到一定剂量时,会干扰体内正常氧化还原反应,进而破坏细胞传递信号和基因表述。钴的致癌性在于其抑制了DNA的修复,而二价钴的毒性大于三价钴的毒性[7]。

2防护涂层研究

大量的医学基础研究结果表明,NiTi合金在各种生理条件下未发现人体排异性反应和炎症,满足人体植入物生物学医用材料评价标准(QNB0030-1998)的要求,即无致敏、无细胞毒性和无致癌性,溶血性为0.13%。但是考虑到医用金属材料在长期使用过程中的安全性及可靠性,研究人员仍对Ni离子溶出可能造成的潜在风险持谨慎态度。金属材料的耐蚀性及其合金元素的毒性是影响其生物相容性的关键因素[32]。为了提高医用金属材料的耐蚀性能,抑制有害离子的溶出,对现有金属材料进行表面改性已经成为必要手段。例如,在与生物体组织接触1000h的条件下测量镍钛合金支架释放的Ni离子的含量,机械抛光镍钛合金的Ni/Ti离子含量比为0.18,而电化学抛光合金的约为0.04。这个结果说明电解抛光大幅度降低了NiTi合金的Ni离子释放。目前,多种具有优异生物相容性或功能性涂层已被用于生物金属材料的表面处理,如金属(Au、Pt、Pd、Ta、Mo)涂层、弹性高分子聚合物涂层、各种氮、氧化物涂层、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2,HA)生物陶瓷涂层和固载骨形成蛋白(BMP),达到了改善耐腐蚀性能,提高生物相容性和降低有害离子溶出的目的。生物涂层的制备方法种类很多。等离子喷涂多用于口腔、关节种植体的表面处理。可以喷涂的基体包括纯钛、钛合金及不锈钢等,涂层材料有羟基磷灰石(HA),α或β-磷酸三钙、磷酸四钙及三氧化二铝等。

目前的研究重点集中在新型涂层材料、涂层与基体之间的过渡材料、喷涂工艺及涂层与诱导性生物质的复合等。在种植体表面烧结的多孔结构有利于成纤维细胞形成紧密的附着及定向生长。离子束辅助沉积法克服了等离子喷涂时涂层与基体间附着力较差的缺点。Ektessabi采用离子束辅助沉积薄膜方法在钛合金表面成功地制备了附着力高的羟基磷灰石薄膜[39]。但该项技术在生物医学领域的应用还不成熟,有待于进一步开发应用。化学热处理法是一种新型的表面改性技术,可以在钛合金表面形成微米级和纳米级结构形貌,获得特殊的表面物理和化学特性。该方法是一种热化学工艺,包括酸蚀刻和控制氧化处理,处理后表面无裂纹、与基体结合强度高。表面形成的多尺度的微观结构和表面羟基化化学特性有利于细胞的附着、增殖和分化。通过酸蚀刻先破坏原有的氧化层结构,重新再氧化形成纳米尺度和微米尺寸的表面结构。其结构与二氧化钛涂层结构有明显不同。植入物经HF+H2O2处理后在模拟体液沉浸一周后评估Ti6Al4V表面离子释放水平,发现钒离子和铝离子释放水平明显降低。钛及钛合金通过表面形成薄的氧化物层抑制离子释放和反应,表面形成惰性层提高了生物相容性。另一方面,表面惰性导致纤维组织层的形成,抑制了骨整合。离子注入法应用较多的是Ca、Na、P、F离子注入和Ca-P联合注入。Ca离子注入在植入物表面形成磷酸钙的沉淀物,促进新骨的形成。P离子注入在植入物表面形成TiP涂层,提高了基体的耐蚀性,抑制了基体有害离子的释放。

溶胶凝胶法可以使植入物在溶液中沉积薄膜时达到分子水平的均匀混合,有益于提高基体与涂层的结合强度。这种方法可以对形状复杂的植入物件沉积薄膜,并控制沉积膜的组成、厚度及形态。采用这种方法制造的薄膜包括TiO2、CaP和TiO2-CaP以及SiO2基薄膜。采用这种方法在NiTi合金表面制备了TiO2-SiO2薄膜,提高了基体的耐蚀性和血液等生物相容性,与基体有较高的结合力。在钛合金表面制成的TiO2/HA涂层显著促进成骨细胞的生长。利用等离子体电解氧化技术(PEO)又称微弧氧化技术(MAO),可以在生物材料表面形成以金红石型和锐钛矿型TiO2为主的涂层,制备HA相或CaTiO3相涂层。含有HA相的磷酸钙涂层的弹性模量(30GPa)和人体骨弹性模量(20GPa)接近,可有效抑制应力遮挡造成的危害,同时,由于具有和人体骨接近的化学成分组成(包括Ca、P浓度和Ca/P比例)和较高的结合强度和密度,使该涂层能抑制生物材料内有害离子的释放。MAO技术使人工假体表面具备了生物活性和多孔性,结合骨形态发生蛋白(BMP)的复合,促进了新骨形成。

3结语

目前,对含Ni、Al、V等医用金属器械植入体内后有害离子释放机制和致病机理还缺乏深入系统研究和全面的数据资料。医用金属材料中的Ni、Al、V等元素溶出对人体产生过敏反应,对致畸性和致癌性等危害性缺乏长期的临床观察统计数据,无法准确评估对患者造成的危害。医用金属材料表面改性处理以及新型医用钛合金的发展和应用将有效地降低金属离子潜在的危害性,但是增加了金属材料医疗器械的使用成本。同时国内高端金属医疗器械尚存在诸多空白领域。因此,应规范金属医疗器械产品使用和市场准入,增强产学研用结合,加强医用植入物材料的基础应用研究,特别是加强医用金属材料有害离子的释放机制、致病机理和防护涂层研究,促进金属医疗器械产品的升级换代和新产品开发应用,形成健康和稳定增长的医疗器械产品产业。

作者:王胜难崔跃袁志山李君涛缪卫东王江波朱明单位:北京有色金属研究总院有研亿金新材料股份有限公司

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