银杏酸的合成新方法范文

《合成化学杂志》2016年第四期

摘要:

报道了一种合成银杏酸类化合物的新方法。以2-羟基-5-甲基苯甲酸为起始原料，经甲基化和溴代反应后，通过Wittig反应构建不同链长侧链合成了2-甲氧基-6-十三碳-1-烯基苯甲酸甲酯(6a)和2-甲氧基-6-十五碳-1-烯基苯甲酸甲酯(6b);用钯碳氢化还原6中的碳碳双键后脱除甲基合成了两种不同链长银杏酸，总收率分别为46%和40%，其结构经1HNMR和ESI-MS确证。

关键词:

2-羟基-5-甲基苯甲酸;银杏酸;Wittig反应;脱甲基;药物合成

银杏酸是银杏中除银杏内酯和银杏黄酮外的又一种活性物质，主要存在于银杏外种皮中［1］。通常研究的银杏酸类化合物是C-6位被不同链长烷基或烯基取代的水杨酸衍生物，取代烷基或烯基由13～17个碳原子组成［1］。因其具有强烈的杀虫［2］、抑菌杀菌［3］、消炎、抗过敏及抗肿瘤［4］等活性而被广泛应用于植物农药的开发和新药的研究中。银杏酸主要从植物中提取，来源十分有限，且难以分离纯化［1］，因此研究其化学合成具有重要意义。目前，银杏酸的合成方法报道较少，合成总收率较低，制备成本较高，不易大批量生产。本文参考文献［5－7］方法，以2-羟基-5-甲基苯甲酸(2)为起始原料，经甲基化、溴代丁二酰亚胺(NBS)溴代制得2－溴甲基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(4);通过Wittig反应构建C-6位取代侧链合成了2-甲氧基-6-十三碳-1-烯基苯甲酸甲酯(6a)和2-甲氧基-6-十五碳-1-烯基苯甲酸甲酯(6b);用钯碳氢化还原6中的碳碳双键后脱除甲基合成了两种不同链长银杏酸(1a和1b，Scheme1)，总收率分别为46%和40%，其结构经1HNMR和ESI-MS确证。

1实验部分

1．1仪器与试剂Bruker-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Agilent1100LC/MSD型质谱仪。薄层层析和柱层析用硅胶，山东青岛海洋化工厂;钯碳催化剂，阿尔法试剂公司;其余所用试剂均为分析纯。

1．2合成(1)3的合成在反应瓶中加入26．34g(41．88mmol)和丙酮100mL，搅拌下加入碳酸钾17．34g(125．46mmol)，硫酸二甲酯12．60g(99．90mmol)和四正丁基碘化胺0．77g(2．09mmol)，回流反应至终点(TLC监测)。减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=30/1］纯化得黄色油状物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(3)6．63g，收率88%;1HNMRδ:7．21～7．27(m，1H)，6．80(d，J=7．7Hz，1H)，6．76(d，J=8．4Hz，1H)，3．91(s，3H)，3．82(s，3H)，2．28(s，3H)。表征数据与文献［8］报道一致。(2)4的合成在反应瓶中加入30．54g(3．00mmol)和四氯化碳10mL，搅拌下加入溴代丁二酰亚胺(NBS)0．54g(3．03mmol)和过氧化苯甲酰(BPO)0．036g(0．15mmol)，回流至反应终点(TLC监测)。冷却至室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=30/1)纯化得黄色油状物2-甲氧基-6-溴甲基苯甲酸甲酯(4)0．57g，收率74%;1HNMRδ:7．35(t，J=6．7Hz，1H)，7．00(d，J=7．7Hz，1H)，6．99(d，J=8．4Hz，1H)，4．49(s，2H)，3．96(s，3H)，3．84(s，3H)。表征数据与文献［8］报道一致。(3)5的合成在反应瓶中依次加入42．68g(10．40mmol)，乙腈30mL和三苯基膦2．72g(10．40mmol)，N2保护，搅拌下回流反应至终点(TLC监测)。冷却至室温，冰浴冷却下加入乙醚，搅拌，过滤，滤饼干燥得白色固体3-甲氧基-2-甲氧羰基苄基三苯基溴化膦(5)4．88g，收率97%，未经纯化直接进行下步反应。(4)6的合成(以6a为例)在反应瓶中加入51．12g(2．47mmol)和干燥THF15mL，N2保护，搅拌下于－40℃加入双三甲基硅基胺基锂3．0mL(2．96mmol)的THF(5mL)溶液，恒温反应1．5h;缓慢加入十二醛0．55g(2．96mmol)的THF(5mL)溶液，加毕，恒温反应1h;于0℃反应1h;于室温反应10h(TLC监测)。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=50/1)纯化得无色油状液体6a0．72g。

2结果与讨论

银杏酸类化合物的合成中，C-6位取代侧链的构建是关键。本文采用经典的Wittig反应构建取代侧链，取得良好的效果。在6的合成中，按文献方法反应时间长、条件苛刻，且对于13个碳以上侧链反应效果不好，推测文献中所用的三乙胺碱性不强，对于长链脂肪醛反应活性不够。故我们采用碱性更强的双三甲基硅基胺基锂在－40℃反应条件下，缓慢滴加入长链脂肪醛，控制滴加速度，尽可能减少副反应，然后梯度升温，高收率地制得6a和6b。此外，采用甲基保护酚羟基的策略，操作简单，脱保护工艺成熟，后处理简单，收率较高。

3结论

设计以2-羟基-6-甲基苯甲酸为起始原料，经七步反应了两种不同链长银杏酸，总收率分别提高至46%和40%。该方法操作简单，各步反应收率高，适合大量制备，为银杏酸类化合物的制备提供新的方法。

作者：赵剑阳 王婷 刘情情 朱槿 黄晴菲 王启卫 单位：中国科学院 成都有机化学研究所 中国科学院大学