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中医中药在肺癌靶向治疗中的研究进程

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摘要:肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。虽靶向药物的问世给肺癌的治疗带来了新的希望,然有众多研究报道传统中医中药治疗与靶向治疗之间存在明显协同作用。该文从临床研究中医中药在肺癌靶向治疗中发挥的减毒、减轻肺癌症状、减少肿瘤转移复发等方面及实验研究中医中药对肿瘤细胞的抑制、对肿瘤血管生成的抑制、逆转靶向药物耐药等方面进行归纳,以期为临床治疗提供参考依据。

关键词:中医中药;靶向治疗;肺癌;研究进展;综述

原发性肺癌是目前最常见恶性肿瘤之一,无论是发病率还是病死率,近几十年来一直居于癌症的首位[1-2]。虽目前有手术、放疗、化疗等多种治疗方式,但对于晚期肺癌患者的预后仍不理想,5年生存率仅为16.8%[3]。而靶向药物的问世给肺癌的治疗带来了新的希望,标示着肺癌已经进入到基因分型的个体化治疗时代,即进入了一个精准治疗的时代。分子靶向治疗已被NCCN指南推荐作为一线标准治疗[4]。吉非替尼、厄洛替尼等多种靶向药物在临床上也取得了卓越的疗效[5]。然而随着靶向药物的使用,随之而来的靶向药物的耐药性、毒副作用成了困扰临床工作者的首要问题。而有研究报道中医中药在肺癌靶向治疗的疗程中起着一定的作用,如减轻毒副作用保证靶向治疗疗程的完整性、减轻肺癌症状改善生活质量、增强抗肿瘤疗效、逆转靶向药物耐药、提高生存率等方面,中医药治疗与靶向治疗之间都存在明显的互补性[6]。现就近年来中医中药联合靶向治疗在肺癌治疗中的研究进展进行综述。

1中医中药在肺癌靶向治疗的临床研究

1.1减轻毒副作用,保证靶向治疗疗程的完整性

虽以表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)为靶点的分子靶向药物被临床广泛应用于EGFR突变和ALK阳性的肺癌患者,在肺癌的治疗进展中具有里程碑意义。但不难发现随着靶向治疗的应用,由靶向治疗引起的不良反应在临床上也日渐显现出来。靶向药物的常见不良反应有皮疹、腹泻、间质性肺炎等,影响着患者的日常生活及生活质量[7-8],甚有少数严重病例,患者因耐受不了靶向药物的不良反应,不得不中途中断其靶向治疗,使靶向治疗的疗程无法得到保证。然而此时,适当的中医中药介入,在减轻靶向药物的毒副作用方面发挥着显著的疗效,既能减轻靶向治疗带来的不良反应,还能保证患者靶向治疗的疗程。中医治疗疾病讲究辨证论治,李平教授[9]认为肺经风热是皮疹的主要病机,主张对EGFR-TKI靶向治疗引起的皮疹从肺论治,创立“LG09老鹳草外洗方”(老鹳草、苦参、紫草、白鲜皮等)以清泄肺热、凉血消风。李阳等[10]认为治疗药物性皮疹的原则在于清热化湿祛风,采用在临床总结的经验方(金银花、苦参、紫草、威灵仙各30g,黄芩、百部各20g,黄精15g)外洗于皮损部位,治疗因使用吉非替尼、厄洛替尼、盐酸埃克替尼等靶向药物引起的皮疹,取得了很好的疗效。腹泻是靶向药物引起的另一常见不良反应。浙江省级名医庞德湘教授[11]认为靶向药物多属“药毒”范畴,腹泻的产生因药毒损害脏腑,通调水道功能失司。主张采用千金苇茎汤加参苓白术散以清热减毒、健脾益肺治疗因靶向药物引起的腹泻。除了治疗因接受靶向治疗后引起的不良反应,中医在治疗疾病方面更强调未病先防。如张琼等[12]基于中医养生理论,提出采用经络脉穴按摩、情志护理、移情易性、安静神志等方式有效的降低了接受靶向药物治疗后患者不良反应的发生率及严重程度。

1.2减轻肺癌症状,改善生活质量

研究发现肺癌患者出现的症状负担比其他肿瘤患者严重程度更重[13]。反复发作的咳嗽、咳痰伴随着肺癌病程的所有阶段,严重影响着肺癌患者生活质量。若能减轻患者症状,不仅能增加患者治疗的信心[14],还能改善患者生活质量。而临床研究发现,中医药在减轻肺癌症状上有着独特的优势及疗效。如高佩等[15]对非小细胞肺癌治疗组采用复康方(百合20g,赤芍20g,丹参30g,黄芩12g,重楼15g,白术20g,陈皮10g,炮姜10g,藿香15g,乌梢蛇20g,蝉蜕10g等)联合盐酸埃克替尼,结果显示咳嗽、咳痰、咯血等主要症状的改善明显优于单用埃克替尼,且治疗组KPS评分有效率达63.3%,明显高于单用埃克替尼的36.7%。张超等[16]对肺癌的治疗,在吉非替尼治疗的同时采用灌肠给药的方式接受解毒消痈类中药(半枝莲、白花蛇舌草、连翘、枳实、杏仁、桔梗、大黄炭等)辨证加减治疗,采用EORTCQLQ-C30量表评分标准评价,发现其疗效明显优于单用吉非替尼治疗,且患者的生活质量方面(如认知功能、疼痛、恶心呕吐、食欲等)得到明显改善。梁娟等[17]采用艾迪注射液联合吉非替尼,在疼痛、咳血等症状上也取得了一定的疗效。

1.3减少转移复发,提高生存率

转移和复发是病情恶性的标志之一,而肺癌患者脑转移的发生率很高。虽对于脑转移患者传统治疗是接受全脑放疗或化疗,但因对正常脑组织的损害及血脑屏障的原因,临床疗效并不理想。虽小分子的靶向药物更易通过血脑屏障,但目前能选择性进入脑脊液的靶向药物很少,对接受靶向治疗的肺癌患者发生脑转移的临床疗效不佳[18]。而尽早中医药介入能在一定程度上降低肺癌患者转移复发,提高生存率。这源于中医经典的“既病防病”的治病思想。如张璇回顾性分析了303例经EGFR-TKIs治疗的肺癌临床病例,采用COX回归模型分析,发现中医药干预是预后的独立保护因素,经中医药干预的患者疾病进展风险较未干预的患者下降0.567倍[19]。王斌等[20]采用“辨病与病证”的中医治病思路自拟四虫散(全蝎、蜈蚣、地龙、僵蚕)加减联合鸦胆子油乳注射液和靶向药物治疗肺癌脑转移,结果所有患者中位随访时间高达13.2个月。治疗组中位生存时间达11.7个月,而未经过中医辨病辨证的对照组中位生存时间9.4个月。柴小妹等[21]进一步对PS≤2分晚期非小细胞肺癌采用扶正抗癌方联合吉非替尼治疗,并随访2年。发现采用扶正抗癌方联合治疗与单独吉非替尼治疗的平均无进展生存期(PFS)分别为12.0、7.9个月,平均总生存期(OS)分别为16.8、14.0个月。从PFS与OS数值的比较,不难发现,尽早的中医中药介入对晚期肺癌患者的生存率有了明显的提高。然而中医中药的介入对于肺癌的治疗不仅仅局限于提高生存率,有研究发现中成药也能够抑制EGFR基因的突变和癌细胞浸润及转移。如刘浩等[22]研究参一胶囊(主要成分人参皂苷Rg3)联合吉非替尼,虽近期疗效与单用吉非替尼无明显差异,但对远期疗效显著,且对部分患者进行了EGFR突变检测,治疗组突变率(37.5%)低于对照组(40%)。王雪华等[23]将116例肺癌患者,治疗组59例采用消癌平注射液联合吉非替尼,对照组单用吉非替尼治疗。28d后通过将肺癌组织做免疫组化法分析,发现消癌平注射液能够通过下调核增殖抗原Ki67蛋白[24]及上调p53蛋白表达抑制癌细胞浸润及转移。

2中医中药在肺癌靶向治疗的实验研究

2.1增强对肿瘤细胞的抑制作用

中药中药联合靶向药物能增强对肿瘤细胞的抑制作用,表现在多方面,如抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞凋亡、抑制侵袭与转移[25]等。康小红等[26]研究得出蟾毒灵(10nmol/L)联合吉非替尼1μmol/L对肺癌细胞H1975即能发挥抑制作用,而单用吉非替尼浓度需要达到5μmol/L以上才开始表现出抑制作用。单用吉非替尼细胞凋亡率为7.32%±1.08%,而与中药联合凋亡率能达到61.64%±5.61%。其对肺癌肿瘤细胞的抑制机制与下调H1975细胞p-EGFR、p-Met、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(p-mTOR)表达,阻断EGFR/PI3k/Akt信号通路有关。舒琦瑾[27]发现南方红豆杉水提物联合厄洛替尼可通过抑制EGFR/MAPK信号通路中P-EGFR、P-ERK、P-JNK蛋白表达而起到抑制肿瘤细胞生长的效果。黄佳琴等[28]采用固摄方联合吉非替尼抑制A549小鼠,通过免疫组织化学法检测到BCL-2、TIMP-2及Top-2的表达均有不同程度增强,CD31表达下降,发现固摄方对肿瘤细胞的抑制作用是通过多靶点实现的。

2.2抑制肿瘤血管的生成

血管生成是贯穿肿瘤生长的重要特征,持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一。而在血管生成过程中,血管内皮生长因子(VEGF)对肿瘤血管生成的促进作用已确定与人类癌症的发病相关,抑制VEGF途径是一种重要有效的抗癌途径[29]。寇军燕等[30]发现消癌平联合热疗可通过降低VEGF蛋白表达介导肿瘤血管生成作用来抑制耐吉非替尼人肺腺癌A549细胞株的增殖。

2.3逆转靶向药物耐药的作用

随着靶向药物的使用,另一个困扰临床工作者的问题出现了,即经EGFR-TKIs治疗有效的非小细胞肺癌患者,在6~12个月后均会出现获得性耐药[31]。耐药性的出现使肺癌靶向治疗进入瓶颈期。研究表明EGFR-TKI耐药机制主要是产生了T790M突变与C-MET基因扩增。尽管目前针对EGFR-TKI耐药的治疗策略包括联合MET抑制剂、不可逆性的TKI和下游抑制剂等取得了可喜的效果,但被应用于临床的药物还较少[32]。而来自天然药材的中医药具有多层次、多靶点综合调节的特点,与靶向药物结合取长补短,相得益彰,既可弥补中医药在病灶控制方面的不足,又可避免靶向治疗耐药之弊。如范方田等[33]利用外源性肝细胞生长因子(HGF)诱导的EGFR-TKIs耐药模型PC-9细胞,在加入HGF(20ng/mL)后,不加告达庭(中药白首乌中提取的一种C21甾体苷元)时,可见PC-9细胞对吉非替尼(1μmol/L)产生耐药,而随着告达庭浓度逐渐增加到32μmol/L时,抑制细胞增殖作用越来越强。与HGF+吉非替尼组比较,HGF+吉非替尼组+告达庭组显著降低p-Met、p-PI3K和p-Akt的表达水平,通过抑制Met/PI3K/Akt通路发挥逆转耐药效应。郜飞宇等[34]发现β-榄香烯莪术(莪术的提取物)能通过下调耐药细胞内p-Erk、p-Akt表达水平逆转肺腺癌PC9/ZD细胞株吉非替尼的耐药。除了以上中药成分,还有研究报道大黄素[35]、消癌平注射液(中药通关腾的精提取物)[36]、金复康口服液[37]等都能表现出一定逆转靶向药物耐药的作用。

3总结与展望

中医中药对于肺癌的治疗主张从整体观念出发,通过辨证论治,调整机体阴阳、脏腑功能的平衡。在肺癌靶向治疗中的优势在于既可通过多种途径发挥其抗肿瘤作用,又可减轻靶向药物的毒副作用,减轻肺癌症状,改善生活质量,还能逆转靶向药物耐药性、降低复发转移与提高生存率等,其治疗效果已经被大量临床实践和实验研究所证明。但目前中医中药联合靶向药物治疗两者之间的关系仍是以靶向药物为主,中医中药为辅[38-40]。通过中医中药适时的介入,最大程度的发挥中医中药与靶向药物之间的协同作用。虽目前中医中药在肺癌靶向治疗中的协同作用明确,但纵观目前中医中药联合靶向治疗的研究会发现也存在不足,主要表现在如下方面:(1)缺乏多中心随机对照大样本研究;(2)在研究中药提高生存率的临床数据中,若能延长其随访时间将更加具有说服力;(3)中药具体的抗癌机理和抑癌的有效成分仍然有待进一步研究,尤其是某些药方中药物较多,组成成分复杂,在这其中找出有抑癌效果的成分,并研究出机制,对研究者来说是一项艰难的工作。进一步研究中医中药与靶向药物如何联合发挥其最大的临床疗效及其作用机制将是今后研究的方向。

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作者:周珍;张莹雯 单位:武汉大学中南医院

中医中药在肺癌靶向治疗中的研究进程责任编辑:张雨    阅读:人次