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补肾活血中药防治复发性流产研究

2019/12/11 阅读:

摘要:中医学理论认为肾虚血瘀是免疫复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)的基本病机,补肾活血应贯穿治疗的始终。补肾活血药治疗免疫RSA的可能机制包括:调节下丘脑垂体卵巢轴的功能,促进雌孕激素和人绒毛膜促性腺激素的分泌,提高子宫内膜容受性;调节免疫细胞和细胞因子的分泌,增强母胎界面的免疫耐受状态;改善子宫和胎盘微循环、抗血栓形成。同时,对于免疫RSA患者需重视用药时机的选择,孕前重视预培其损,通过补肾活血调经,调节免疫失衡状态,纠正生殖抗体异常;孕后益肾养血,活血止血,积极安胎。然而,目前对于免疫RSA的具体发病机制及诊治标准尚无定论,补肾活血中药对于免疫RSA的作用机制和靶点还有待进一步探讨;研究停留在大量临床研究和经验总结的阶段,尚需多样本、大规模的研究数据以证实补肾活血中药是否可以通过上游调控干预RSA的病理进展。今后的研究还需进一步探讨补肾活血中药治疗免疫RSA的作用靶点和分子生物学机制。文献引用:曹天澈,陆启滨,陈聪.补肾活血中药防治免疫复发性流产研究进展[J].中医学报,2019,34(12):2554-2557.

关键词:免疫;复发性流产;补肾活血中药;研究进展

复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)是育龄妇女常见的健康问题,其定义为在妊娠20周前连续3次或3次以上的妊娠丢失[1]。其发病机制复杂,主要包括染色体异常、子宫解剖结构异常、感染性疾病、内分泌异常、免疫紊乱和血栓前状态等,其中约半数病因不明,称为不明原因反复自然流产。研究发现,约50%不明原因反复自然流产的发生与同种免疫异常相关,表现为母胎界面免疫耐受失衡,母体免疫细胞及细胞因子失调,从而对胚胎产生免疫排斥与攻击,包括封闭抗体缺失,辅助性T淋巴细胞1(helperTlymphocyte1,Th1)/辅助性T淋巴细胞2(helperTlymphocyte2,Th2)细胞因子失衡,调节性T细胞表达不足,自然杀伤细胞(naturalkillercell,NK)的数量和活性异常等因素[24]。目前尚无针对免疫RSA的统一治疗方案,大多数采用主动免疫治疗,利用第三方的淋巴细胞,诱导母体产生足够水平的封闭抗体,以实现对胚胎免疫保护的作用[5],但实施过程中存在血源性感染和变态反应等风险。中医将复发性流产归为“滑胎”“数堕胎”范畴,认为其基本病机为肾虚血瘀,以补肾活血法论治免疫RSA取得了较好临床疗效[67]。药理研究证明,补肾益气中药能通过调节免疫功能维持母胎界面的免疫耐受[810],同时还有促进雌孕激素分泌,调节滋养细胞增殖和人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)分泌的作用[1112]。活血类中药具有调节血流动力学异常、改善子宫和胎盘微循环、抗血栓形成的作用[1314]。现将补肾活血中药防治免疫性RSA的机制研究分条陈述。

1调节生殖激素水平

药理研究发现[15],补肾类中药具有类激素样活性,能够调节下丘脑垂体卵巢轴,增强促黄体功能,促进妊娠期雌孕激素及HCG的分泌,调节子宫内膜容受性,有利于胚胎的发育。夏丽君等[16]观察滋肾育胎丸联合黄体酮治疗先兆流产的临床疗效,发现与单纯使用黄体酮相比,中西药联合治疗能促进黄体分泌,显著提高雌孕激素及βHCG水平,维持妊娠。刘芦屏等[17]观察补肾活血健脾法治疗RSA患者的临床疗效,发现中药组能改善子宫内膜容受性,促进雌孕激素的分泌,改善妊娠结局,同时联合针灸和局部物理治疗可提高疗效。研究表明补肾活血类中药能调节妊娠母体的生殖激素水平,改善RSA患者子宫内膜厚度及血供,提高内膜容受性,促进胚胎着床和发育。

2调节免疫细胞及细胞因子水平

临床约50%~80%的RSA病因尚不明确,研究认为与免疫耐受失衡相关。胎儿作为一种半同种移植物,能在母体内生长发育,不被母体免疫系统排斥,全依赖于妊娠母体的免疫耐受。在免疫调节中起重要作用的有封闭抗体、Th1/Th2、Th17/Treg、NK细胞等。药理研究表明,补肾活血类中药具有调节免疫,防治RSA的作用。

2.1提高封闭抗体的封闭效率

封闭抗体的本质是一类免疫球蛋白G,其主要作用是封闭胚胎抗原,以逃逸母体T淋巴细胞的免疫攻击。相关Meta分析结果提示,封闭抗体缺失是RSA的危险因素之一[18]。许英等[19]从整体观念和辨证论治出发,用补肾健脾中药孕前调理联合常规保胎治疗封闭抗体缺失RSA患者,发现经治疗后患者症状明显改善,妊娠成功率增加。陆启滨等[20]针对封闭抗体缺失RSA患者采用安子合剂,发现补肾活血中药能明显提高抗体的封闭效率,具有良好的免疫保护作用。与主动免疫疗法相比,两者临床疗效和封闭抗体转阳率无统计学差异。封闭抗体不足是导致RSA的重要原因之一,补肾活血中药以孕前调治为主,结合孕后安胎,标本兼顾,能有效提高封闭抗体的封闭效率和免疫表型的表达水平,改善妊娠结局。

2.2纠正Th1/Th2、Th17/Treg的病理性失衡

不明原因反复自然流产患者CD4+T细胞亚群的免疫失衡是发病的重要原因,表现为外周血和蜕膜中的Th1和Th17细胞因子高表达,Th2细胞因子和Treg细胞低表达[21]。Th1/Th2和Th17/Treg发挥着促炎/抑炎的作用,二者的动态平衡对母体免疫耐受的维持起着重要作用。药理学研究发现,菟丝子等补肾类中药可调节血清相关细胞因子的分泌,提高免疫耐受[22]。刘红霞等[23]用羟基脲加米非司酮建立肾虚流产模型的同时加补肾安胎方干预,结果显示中药组能促进母胎界面Th2分泌白细胞介素10(interleukin10,IL10),纠正Th1/Th2的病理性失衡,增强母体的免疫保护。叶平等[24]通过观察补肾益气方对自然流产模型小鼠外周血Th17/Treg及相关细胞因子的影响,认为补肾益气方能通过调节Th17、Treg细胞和相关细胞因子的表达水平,促进免疫平衡向Treg细胞偏移,诱导母体免疫耐受,促进胚胎发育。

2.3降调NK细胞水平和抑制受体活化

外周血和蜕膜中NK细胞的数量和活性与RSA相关[25]。NK细胞可能引起流产的机制为:外周血NK细胞被激活后产生毒性细胞因子;蜕膜NK细胞的受体水平异常下调引起分泌功能受损,影响滋养层侵袭和内皮细胞血管形成[26]。杨少良等[27]以绒毛组织中吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine2,3dioxygenase,IDO)及NK细胞的受体表达为观察指标,通过动物实验表明,补肾益气方可以通过上调滋养细胞IDO的表达,诱导外周NK细胞的表型转化,有利于维持母胎界面的免疫耐受状态。张虹等[28]研究表明健脾益肾化瘀中药能明显降低RSA患者外周血NK细胞水平,调节机体免疫功能。

3改善胎盘微循环

自身免疫异常引起的高凝状态和胎盘栓塞是导致自然流产的病因之一,临床通常采用免疫抑制和抗凝治疗,但不良反应明显,疗程和用药剂量尚缺乏统一标准。中医将血瘀证与西医的高凝状态联系,临床从活血化瘀法论治。药理研究发现,丹参的有效成分有抗炎、改善微循环、抗血栓等作用[29]。补肾活血类中药能改善子宫动脉血流,促进胎盘局部微循环,改善血液高凝状态[30]。王淑敏[31]运用补肾活血方治疗血栓前状态的RSA,发现治疗后患者凝血指标均较前下降,差异有统计学意义。尹燕等[32]观察补肾活血中药联合低分子肝素治疗复发性流产,结果表明二者能有效促使抗心磷脂抗体转阴,降低D二聚体,改善子宫动脉血供,改善妊娠结局。研究证明补肾活血类中药可以改善血液流变学异常,调整微循环障碍,抗血栓形成。

4孕前预培其损,孕后积极保胎

中医历来重视治未病的思想。南京中医药大学附属医院陆启滨教授对于免疫性RSA临证中重在防治结合,孕前预培其损,查明免疫性流产的不同原因,对因治疗,预防再次妊娠后流产的发生。预防性治疗亦将补肾活血法贯穿于治疗始终,在此基础上研发的安子合剂具有补肾健脾、清热活血之效,通过补肾调节机体的免疫功能,活血促进循环,纠正血液高凝状态,预防微血栓形成,观察用药后的免疫及凝血等相关指标,评估再次妊娠后自然流产的风险,从而决定下一步的治疗方案。在确定宫内妊娠后,孕早期进行中药干预,给予补肾活血安胎治疗,同时动态监测妊娠相关指标的变化。对于抗磷脂抗体阳性和血液高凝状态的患者,临证灵活运用化瘀活血之品(丹参、川芎、当归等)和络安胎,改善胞宫微循环,不但不影响胚胎的发育,还可预防不良妊娠结局的发生,此即为古人所言“有故无殒,亦无殒也”,同时强调活血药的应用原则是“由少渐多”和“中病即止”,避免活血太过,损伤母体及胎元。对于顽固性、疑难性患者,必要时联合免疫抑制和抗凝治疗,用药周期一般超过既往胚停天数,同时动态监测肝肾功能和凝血指标,随时调整治疗方案。

5讨论

结合上述文献,肾虚血瘀是免疫RSA的基本病机,补肾活血应贯穿治疗的始终。中医药治疗有多靶点、多途径的特点,补肾活血药治疗免疫RSA的可能机制包括:调节下丘脑垂体卵巢轴的功能,促进雌孕激素和HCG的分泌,提高子宫内膜容受性;调节免疫细胞和细胞因子的分泌,增强母胎界面的免疫耐受状态;改善子宫和胎盘微循环、抗血栓形成。对于免疫RSA患者,孕前重视预培其损,通过补肾活血调经,调节免疫失衡状态,纠正生殖抗体异常;孕后益肾养血,活血止血,积极安胎。然而,目前研究尚停留在大量临床研究和经验总结的阶段,尚需多样本、大规模的研究数据以证实补肾活血中药可以通过上游调控干预RSA的病理进展。今后的研究需进一步探讨补肾活血中药治疗免疫RSA的作用靶点和分子生物学机制。

作者:曹天澈陆启滨陈聪单位:南京中医药大学附属医院

补肾活血中药防治复发性流产研究

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