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靶向抗肿瘤药物专利研究

2019/06/18 阅读:

抗肿瘤药物的治疗开始于20世纪40年代,经过70多年的发展,目前全球临床应用的抗肿瘤药物约120种。在药物研发领域,抗肿瘤药物的研发一直处于核心地位,几乎三分之一(32.8%)的在研药物,其开发目标都是肿瘤疾病。在2015年全球销量金额排名前500的药物中,抗肿瘤药物(以商品名计)有69个(比2014年增加了28个),销售金额超过850亿美元,占比16.5%。随着分子生物学的不断发展,目前对抗肿瘤药物的研发已经着眼于分子水平,肿瘤分子靶向治疗与激素治疗和细胞毒化疗药物共同构成了目前抗肿瘤治疗的主要手段。其中,肿瘤分子靶向药物于2010年入选本世纪最初10年医学科学领域10项重大进展,这类药物针对癌变细胞,能特异性地与致癌分子发生作用,下调受体的表达或致癌基因的活化,毒性低于传统细胞毒性药物(例如多西他赛和紫杉醇等)。目前临床上使用的分子靶向药物主要分为小分子抗体药物和单克隆抗体药物两类。《四川省“十三五”战略性新兴产业发展规划》中提出,四川将探索和应用先导化合物结构优化设计等关键技术,加快推进具有自主知识产权的创新药物的研发及产业化,着力发展新型药物制剂、高端化学原料药,重点发展基于新靶点的小分子创新药和主动靶向给药、口服缓控释等新制剂。鼓励开发临床需求较大的即将专利到期的世界通用名药物,引进一批具有国内外领先技术水平的重量级新药及其高端药物制剂产品。着力开展关键药物中间体、新型制剂和新型给药系统的开发。可见,相关政策正在激励着四川省内靶向抗肿瘤新药的研发。自2014年以来,四川省产学研单位共启动了7个1.1类靶向抗肿瘤新药研发,主要用于前列腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病等的治疗。其中,成都海创药业联合四川大学、倍特药业等单位,研发的1.1类靶向抗肿瘤新药“HC-1119”是新一代的雄激素受体拮抗剂,目前已获得国家临床试验批件。而四川海思科制药已使用公司自有资金人民币3,345.4万元对海创进行股权投资,根据《专利实施许可协议》,海思科将获得HC-1119及以其为活性成分的各种药物制剂在中国境内的专利独占许可权。此外,四川科伦博泰生物医药研发的全新结构化学小分子抗肿瘤药物KL070002也已获国家食品药品监督管理总局注册受理。本文对四川省截止至2018年3月31日的抗肿瘤靶向药物的专利申请信息进行了挖掘,以期对四川省药物研发机构的研发和专利布局提供参考。因专利18个月公开的性质,2016、2017年数据不全面,该年数据仅作参考。

研究概况

四川涉及抗肿瘤靶向药物的专利申请共131件,其中有41件获得授权。从图1可知,四川大学以52件的专利申请量居首位(其中华西医院8件),领先优势明显;虽然目前药企在该领域专利申请量较少,但由于药企数量较多,因此企业和高校的申请总量之间不分伯仲(图2)。值得一提的是,131件专利中有4件为PCT申请,具体信息见表1,可见,四川已有部分研究机构开始着眼于国家化专利布局。

研究靶点

四川涉及抗肿瘤靶向药物的专利申请所针对的靶点不尽相同(图3),其中以VEGFR(VEGF)的专利申请最多(13件),该靶点也是目前癌症治疗应用最广泛的靶点之一,抗VEGF的贝伐珠单抗就显示了对多种实体瘤均具有较优的疗效。此外,有3件申请针对的靶点是mTOR,其中申请号为CN201110253059.8的专利公开了一种产率更高的依维莫司的合成方法,申请人是成都摩尔生物医药有限公司,该专利于2013年8月28日获得授权。其余两件专利申请(CN201610228588.5和CN201610882662.5)的申请人均为四川大学,请求保护的均为针对mTOR靶点的药物化合物,前者目前处于实质审查阶段,后者已获得授权。可见,四川抗肿瘤靶向药物的专利申请虽然涉及靶点种类多,但是主要集中在实验室研究阶段,市场化程度偏低。

结语

长期以来,我国的药物研发多以仿制和基于原研药进行简单的结构改造为主,这也是我国制药发展的必要途径。针对抗肿瘤靶向药物,除对可仿制药物继续进行技术跟进,国内企业也可在优化制备方法、药物联用、药物新治疗用途方面开展研究。四川在这一领域的科研力量主要集中在高校,这与全球或国内的研发力量主要集中在药企不同。四川抗肿瘤靶向药物的专利申请虽然涉及靶点种类多,但是主要集中在实验室研究阶段,市场化程度偏低。因此,可以先针对目前已有活性的化合物继续深入研究,淘汰毒副作用大或物化性质差的化合物,重点考察筛选后的化合物的成药性。由于四川在这一领域还未形成成熟的产业结构,大多数企业规模不大,创新能力明显不足,建议促进药品研发向优势企业集中,优化企业结构。通常,活性化合物的专利到期日早于其晶体、盐、溶剂化物或制剂,因此,可以重点开发不同于原研药企的、适宜用药的新晶体、盐或制剂配方等。

作者:杨青青 蒋嘉瑜 廖龙飞 单位:国家知识产权局专利局专利审查协作四川中心

靶向抗肿瘤药物专利研究

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