白细胞分离术在白血病治疗中的应用范文

急性白血病患者周围血象中白细胞计数＞100×109/L时称为高白细胞急性白血病（hyperleukocyticacuteleukemia,HAL）。HAL发病率占白血病总数的5％~26％，在急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）中发生率为10%~30%，急性髓细胞白血病（acutemyeloidleukemia,AML）为5%~13%[1]。因为白血病细胞的极度增生，易造成微循环障碍发生白细胞瘀滞，且降细胞治疗过程中易于发生肿瘤溶解综合征（tumorlysissyndrome,TLS）及弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation,DIC）等严重并发症，所以死亡率较高。临床面对这样的情况既需要迅速降低外周血白细胞数，以防治白细胞淤滞，又需要在降细胞过程中避免发生TLS，而现有降白细胞方法是白细胞分离术和（或）小剂量化疗。现对白细胞分离术在HAL治疗方面的研究进展综述如下。

一、白细胞分离术的技术问题

白细胞分离术即应用血细胞分离机的离心作用将血液中血浆成分和各种血细胞成分分层并分离，然后去除过多的白细胞。血细胞分离机分为连续式和间断式两大类型[2]，目前临床上常用的连续式血细胞分离机有COBESpectra、CS3000plus、Amicus、FreseniusCOM.TEC，间断式血细胞分离机有MCS+和NGLXCF3000。一般而言，连续式血细胞分离机由于体外循环血容量较少，更适合于儿童及不能耐受较大血容量改变的患者；而间断式血细胞分离机因具有体积小、轻便、安全等特点，在国内应用广泛。分离成功的关键在于有良好的静脉通路。静脉选择最好为粗大、充盈好、弹性佳的肘部大静脉，如正中静脉、贵要静脉或头静脉。当上述血管不适合时，亦可选择静脉插管，建议采用中心静脉导管。在白细胞分离过程中，大部分患者需要应用抗凝剂，当前常用的有ACD-A、肝素和EDTA。因肝素抗凝作用的持续时间较长，而EDTA与钙离子结合能力是枸橼酸的10倍，发生低钙血症的可能较大，血细胞分离机主要使用的是ACD-A液。白细胞分离过程中，全血以30~80ml/min的流速泵入分离机，与ACD-A按不同比例混合，通常输入ACD-A与全血的比例是1∶8~1∶12[2，3]。一个循环血容量的分离一般可除去20%~50%的白细胞成分，两个血容量则可除去87%[3-5]。一般认为分离的血容量是患者总血容量2~4倍时效果较好[3]。血细胞分离液中的血细胞比容在3%~5%时，白细胞含量最高，分离效果较好。

二、白细胞分离术的临床应用

1.临床适应证：目前临床上对于HAL患者是否行白细胞分离术，主要从外周血白细胞计数和白细胞瘀滞症状两方面考虑。美国血细胞分离协会（AmericanSocietyforApheresis,ASFA）提出合并白细胞瘀滞的HAL需行白细胞分离术（1B，Ⅰ），尤其AMLWBC>50×109/L即可以分离；而对于无白细胞瘀滞的AMLWBC>100×109/L时，ALLWBC>400×109/L时可行预防性白细胞分离术（2C，Ⅲ）[4]。虽然ASFA提出了白细胞分离阈值，但是临床上白细胞瘀滞发生率与白细胞数量并非呈正比，各医疗中心并非完全机械地执行上述标准。Zuckerman等[6]提出AML存在白细胞淤滞所致眼底血管病变者，WBC<50×109/L亦要分离；对于ALL，如合并白细胞瘀滞症状，应在WBC>150×109/L时行白细胞分离术，无症状者为WBC>300×109/L时。吴敏媛[7]提出的AML白细胞分离阈值与上述基本相同，而对于ALL患者，则认为WBC>200×109/L时应行白细胞分离术。而目前对于急性早幼粒细胞白血病一般不建议应用白细胞分离术[8，9]。2.分离的终止：HAL患者白细胞分离至何种程度终止，目前尚无明确统一标准。一般认为对于存在白细胞淤滞的HAL应分离至症状缓解[4]。而从白细胞数量方面，有研究认为AML患者WBC<100×109/L，ALL患者WBC<200×109/L时较为安全，亦有学者认为AML患者WBC<50×109/L时终止较为安全[4对于HAL合并妊娠或者其他暂不宜应用化疗药物者，为改善白细胞瘀滞症状，白细胞分离术应长期应用，直至可以行正规化疗时[4]。3.并发症：白细胞分离术的常见并发症为枸橼酸盐中毒所致的低钙血症，主要表现为口唇麻木、胸闷、心动过速、肌肉震颤等症状，部分患者心电图显示ST段及T波延长，Q-T间期延长。其他并发症还包括循环容量改变所致的心血管反应，红细胞和血小板的丢失，穿刺部位的血肿、感染及导管内血栓等。一旦出现上述并发症应立即给予相应处理。

三、白细胞分离术的临床疗效

白细胞分离术可以有效降低外周循环中白细胞数已得到认可的[4，10]。然而从白细胞淤滞综合征改善方面，白细胞分离术疗效仍有分歧。虽然DeSantis等[11]认为白细胞分离术并未改善白细胞淤滞，但是大部分研究认为白细胞分离对于白细胞瘀滞症状会有不同程度的改善[3，4，12]。如经白细胞分离术后，部分患者头晕、乏力、视物模糊、发热、胸闷、呼吸困难等症状明显改善或消失，合并肝、脾、淋巴结肿大的有不同程度缩小，尤其是对于因白细胞瘀滞发生阴茎异常勃起和昏迷的患者，疗效显著。现有的回顾性研究对于早期死亡率有不同的结论。如Giles等[13]和Bug等[14]通过回顾分析AML患者，发现白细胞分离组早期死亡率明显降低（P<0.05）。Thiebaut等[15]回顾分析53例高白细胞AML患者经白细胞分离术后，仅有2例早期死亡，认为白细胞分离术可以降低早期死亡率。国内学者对于HAL患者临床研究中[16，17]，发现白细胞分离术对于早期死亡率有改善（P<0.05）。但Chang等[18]和Pastore等[19]的研究显示，白细胞分离术对于AML患者早期死亡率无改善。Porcu等[20]发现白细胞分离术不仅对于HAL患者早期死亡率无明显降低，而且分离后白细胞数降低程度与早期死亡率亦无明显相关性。近期Oberoi等[21]的一项包括1354例AML患者的meta分析同样发现，白细胞分离术联合小剂量化疗对患者早期死亡率无影响。鉴于白细胞分离术对于HAL患者的早期疗效存在分歧，近期Kurnaz等[22]发现对于HAL患者，白细胞分离术联合血浆置换较单用白细胞分离术的白细胞降低更明显，早期死亡率亦较低。提示HAL血浆中的大量细胞因子可能参与早期的白细胞增殖和白细胞瘀滞，而白细胞分离术联合血浆置换或者黏附因子阻断剂可能对于HAL早期治疗有益。白细胞分离术对HAL患者诱导化疗后完全缓解（completeresponse,CR）率的影响同样存在分歧。Giles等[13]认为白细胞分离术可以提高CR率，而Bug等[14]认为接受白细胞分离术的AML患者CR率与单纯化疗患者无明显差异。国内研究结果显示，白细胞分离术联合诱导化疗可以增加CR率[23，24]。HAL患者的诱导化疗CR与诸多因素有关，如患者的白血病融合基因、核型及是否为骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）转化或其他继发性白血病等，而目前研究中很少将上述因素均考虑在内。白细胞分离术是一种物理分离白血病细胞的方法，在治疗早期降低肿瘤负荷方面发挥重要的作用，而对HAL患者诱导化疗CR率的影响仍需进一步研究。研究发现，白细胞分离术联合化疗对于HAL患者的总生存（overallsurvival,OS）无改善[3，13，14]。而国内对于OS的研究较少，大多数研究重点关注早期死亡率和化疗后的CR率。HAL患者OS的影响因素很多，目前一般认为白细胞分离术对其无明显改善。

综上所述，虽然白细胞分离术可以有效降低HAL患者白细胞数量，对于预防和改善白细胞瘀滞综合征有积极作用，但是其临床疗效存在分歧。仍需前瞻性、随机、大样本研究进一步证实。

参考文献

[1]温柏平,杨跃煌.血细胞分离机-原理与临床应用[M].北京:人民卫生出版社,2007:9-11.

[2]吴敏媛.高白细胞性白血病的治疗[J].小儿急救医学,2005,12:1-3

作者：孟广强 王立茹 单位：首都医科大学复兴医院血液科