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肿瘤生物学论文:AQP与肿瘤的关联系探讨

2013/01/22 阅读:

作者:黄永红徐方云吕农华单位:南昌大学第一附属医院消化内科南昌大学基础医学院病理生理教研室

AQP5的调节

目前研究表明:AQP的调节因素包括激素、神经递质和细胞因子等。AQP5的调节大致分为长时调节和短时调节两种方式。长时调节是指通过改变细胞上AQP5的表达量来调节跨膜水的转运。激素和细胞因子可在转录水平调节AQPmRNA和蛋白的表达,进而调节跨膜水的转运。SMITH等。在人唾液腺上皮细胞中加人干扰素α,1h后AQP5的蛋白和mRNA均显著上调,但其机制尚不明确。肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα)、表皮生长因子(kertinocytegrowthfactor)使鼠肺上皮细胞AQP5基因表达下调。

短时调节是指在内环境某些因素的作用下改变AQP5蛋白的活性来调节跨膜水的转运。目前认为短时调节可通过两种机制即“穿梭”机制和磷酸化机制来进行。通过胞吐、内吞作用及环磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophophate,cAMP)诱导作用使AQP从胞内囊泡转移到胞膜上,从而增加膜对水的通透性,称之为“穿梭”机制。PARVIN等研究已证实,血管活性肠肽可刺激AQP5在Brunner''''s腺细胞由胞内囊泡转移至顶膜。AQP5蛋白含有PKA序列,可直接受磷酸化作用调节。在某些因素作用下,腺苷酸环化酶被激活,使细胞内cAMP增加,进而活化PKA催化AQP5上丝氨酸磷酸化,从而增加细胞膜对水的通透性。YANG等研究发现,在培养的小鼠肺上皮细胞中cAMP可诱导AQP5mRNA和蛋白的表达,并且使胞浆AQP5转位至胞膜。但SIDHAYE等的研究则认为cAMP对AQP5的表达具双重作用,即短时接触cAMP可减少胞膜AQP5的表达,而长期接触cAMP后胞膜AQP5的表达可恢复。由于上述两研究小组结果存在差异,尤其是都未提供cAMP依赖的PKA介导的AQP5磷酸化的直接证据,因此,AQP5与cAMP之间关系尚无定论。

AQP5在肿瘤中的表达

目前已报道AQP5异常表达见于卵巢癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、慢性白血病、胃癌和乳腺癌等多种肿瘤组织或细胞中。在某些肿瘤组织中,AQP5的表达量与患者的临床特征和病理特征相关。

YANG等研究发现卵巢肿瘤组织中AQP5表达阳性率在50%以上,AQP5主要定位于良性肿瘤的基底膜、交界性肿瘤的顶膜和基底膜,弥散分布于恶性卵巢肿瘤组织中,且AQP5在恶性和交界性肿瘤中的表达量明显高于良性肿瘤和正常卵巢组织。同时发现,AQP5的表达水平与患者的腹水量和淋巴结转移呈正相关。CHAE等采用免疫组织化学法检测了408例非小细胞肺癌(NSCLC)组织标本的AQP5表达,结果发现AQP5在NSCLC组织中表达阳性率为35.3%,而且有AQP5阳性表达的患者其肿瘤复发率较AQP5阴性表达者更高,无瘤生存期更短。MACHIDA等采用免疫组织化学、Westernblot和PCR方法检测了160例不同组织类型的肺癌标本中AQP5表达,并分析其与临床病理特征之间的关系,结果表明56%肺癌组织表达AQP5,尤其是腺癌组织阳性率更高,且AQP5的表达量与细胞分化程度呈正相关,但与患者的预后无关。该结果与CHAE等的报道不一致,这可能与两者实验所用的标本数量和抗体试剂差异有关。

CHAE等研究发现加速期慢性髓系白血病(CML)患者AQP5表达水平较慢性期CML患者高,且AQP5表达高者更易产生耐药性。KANG等发现,在结直肠癌早期AQP5即可被诱导表达,并持续到结直肠癌晚期,甚至在肝转移灶中亦有表达。国内姜廷枢等对90例乳腺浸润性导管癌AQP5的表达与患者临床病理特征之间的关系进行了研究,结果表明乳腺癌组织AQP5的表达与肿瘤组织学分级及淋巴结转移密切相关。肿瘤分化程度低则AQP5表达强,淋巴结转移者AQP5表达明显高于无淋巴结转移者。基于上述研究均证实了AQP5在肿瘤组织中呈高表达,提示AQP5很可能参与肿瘤的发生发展机制。但AQP5通过何种方式影响肿瘤的发生发展,仍需深入研究。

由于AQP5介导水分子的快速转运,故推测AQP5通过允许水分快速进入生长的肿瘤组织参与肿瘤的发生、发展。近年有关AQP参与肿瘤新生血管形成、肿瘤细胞迁移、增殖和凋亡的研究多有报道,也提示AQP5还有可能通过这些方式参与肿瘤的发生与发展。

AQP5对肿瘤生物学功能的影响

多种肿瘤组织中AQP5呈高表达还可能与该肿瘤恶性表型的获得密切相关。许多研究表明,AQP5可通过影响肿瘤的增殖和凋亡参与肿瘤的发生发展。ZHANG等研究发现:肺癌细胞的增殖能力与肿瘤细胞AQP5表达水平呈正相关;同时,外源性表达AQP5的肺癌细胞其增殖相关蛋白PCNA和c-myc蛋白表达亦增强,该增强作用可能是通过EGFR-ERK1/2-p38MAPK通路介导的。在结肠癌中,KANG等研究小组发现,AQP5过表达的结肠癌细胞Rb蛋白磷酸化增加,其可能活化Ras/ERK/Rb信号通路。YAN等发现,抗癌药表没食子儿茶精(EGGC)可抑制卵巢癌SKOV3细胞的增殖并诱导SKOV3细胞凋亡,且EGGC可下调SKOV3细胞AQP5表达,该抑制作用可能与NF-κB信号通路相关。CHAE等发现,AQP5过表达的K562细胞AKT磷酸化增强,提示AQP5可能通过AKT信号通路来调节肿瘤细胞的增殖与凋亡。由此可见,AQP5可通过多条信号通路影响肿瘤的增殖与凋亡。但这些通路之间是否存在交互作用共同参与AQP5对肿瘤细胞增殖与凋亡的调控还有待更多、更深入的研究。

AQP5可介导细胞膜对水的快速转运,增强细胞的迁移能力,故推测AQP5可通过促进肿瘤细胞和血管内皮细胞的迁移而参与肿瘤的侵袭与转移。MACHIDA等分析了160例不同组织类型的肺癌组织水通道蛋白表达差异,结果发现侵袭性肺腺癌细胞过度表达AQP1和AQP5,且伴有细胞极性丢失和胞内重分布。CHAE等的研究表明,外源性表达AQP5的正常肺上皮细胞BEAS-2B可发生上皮间质转化(epithelialmesenchymaltransition,EMT),细胞呈成纤维样改变,失去细胞-细胞间连接和细胞极性,而且细胞上皮标志蛋白表达下调、间质标志蛋白表达则上调,提示AQP5可通过EMT促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

CHEN等采用RNAi技术敲除人肺癌细胞SPC-A1AQP5基因表达后发现,AQP5沉默可明显减少SPC-A1细胞的迁移和侵袭能力,且认为其迁移和侵袭能力下降与沉默AQP5降低细胞水的通透性、调节细胞大小和形态有关。ZHANG等研究发现AQP5高表达可通过上调肺癌细胞MUC5AC表达而增强肺癌细胞的转移能力,体内实验也证实AQP5参与了肿瘤的转移。鉴于前述研究多方面证实了AQP5与肿瘤细胞侵袭转移能力的获得相关,可以断定AQP5极有可能成为抗肿瘤转移的新靶标。

展望

AQP5在多种肿瘤组织中呈高表达,且与肿瘤的发生发展、化学药物耐药性的形成密切相关。但AQP5可否作为肿瘤恶性生物学行为及预后判断的指标,进而成为肿瘤治疗的新靶标仍有待深入研究。有关AQP5的调节方面,AQP5与cAMP之间关系尚无定论,仍需要进一步研究以提供cAMP依赖的PKA介导的AQP5磷酸化的直接证据。此外,临床组织标本中AQP5表达与患者临床特征的相关性方面尚存在不一致,这可能与不同研究小组所用的病例标本、样本大小、组织学类型和人种不同有关,具体情况如何还有待进一步验证。

总之,随着对AQP5在肿瘤发生发展中的作用及其调节机制的逐渐阐明,探讨基于AQP5的表达和调控来干预肿瘤生物学行为的各种治疗方式将为临床肿瘤治疗提供新的思路和新的方法。

肿瘤生物学论文:AQP与肿瘤的关联系探讨

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