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临床医学中3D打印技术应用研究

2019/08/27 阅读:

[关键词]3D打印;教学;临床及药物研究;再生医学

3D打印技术是通过计算机辅助设计(computeraideddesign,CAD)及控制联合多层次连续打印技术,将各种类型材料制作成具有个体特异性和复杂内部结构的实体模型快速成型的一种新兴应用技术。3D打印与传统打印机原理类似,但又完全不同:首先,3D打印技术的打印材料更加广泛,如塑料,金属,树脂,陶瓷,粉末,液体或活细胞等。其次,打印技术分类更加多样化,如立体平板印刷(SLA)、喷墨印刷、选择性激光烧结、熔融沉积成型等。最后,3D打印还可以制造各种尺寸的产品,从最小的纳米粒子到大型建筑[1]。打印出的实体模型具有高精度,高分辨率,高度可定制性,可重复性,适应性强,交互性好,快速成型以及经济等特点,实现了平面到立体的革命。针对于医学3D打印应用领域更加广泛。3D打印工艺很少,使用的是不同的打印机技术、速度和分辨率以及数百种材料。首先利用计算机辅助(CAD)设计构建任何形状的虚拟的三维对象,将其以STL文件格式输入到3D打印机。在3D打印中,打印头沿X-Y平面移动,打印机沿引导方向延伸,打印头沿Z轴移动,逐层叠加生成三维实体模型。传统自上而下的减材制造加工,即从原材料中逐步去除部分材料的过程,直到制造出与原物相类似的物体,例如在计算机数控(computerizednu-mericalcontrol,CNC)中雕刻或钻孔。3D打印又称为增材制造,有别于传统制造工艺,可充分利用原料,避免浪费;同时不依赖于昂贵的铸件或模具,以相对较低的成本制造出独特的模型,同时制作出传统制作工艺无法完成的复杂模型。

13D打印技术

1.1立体平版印刷

立体平版印刷[2]最初出现在20世纪80年代,目前仍然是广泛应用的快速成型技术之一;该方法依赖于液态聚合物、陶瓷、复合材料和水凝胶等,它们在特定波长(通常是紫外光谱)的照射下,通过交联,逐层硬化,形成三维结构。立体平版印刷在分辨率和精度上优于其他快速成型技术,但有时需要高温后处理。随着打印技术及打印材料研究不断深入,出现了3D生物打印,创建了包含人类活细胞的复杂三维拓扑结构[3]。

1.2喷墨印刷

喷墨打印运用类似于传统喷墨打印机原理制作3D模型。打印机将粘合剂放置在粉末床上使粉末凝结,或直接将可固化粘合剂放置在粉末床上,制作出所需的结构。喷墨打印机依靠随着机械变形而带电荷的晶体使得打印材料沉积在基体上,这个过程按照预先设定方式逐层重复,直到制作出模型结构;然后将未粘合的粉末洗去。传统喷墨打印机可使用不同颜色的墨盒,3D喷墨打印机也可以应用不同的材料制作3D模型。理论上讲,任何粉末材料都可以运用这项技术,如生物聚合物、陶瓷或金属粉末等。

1.3选择性激光烧结

选择性烧结是运用激光束将塑料、陶瓷、聚合物和金属粉末等材料制作3D模型。将激光照射在一层薄粉末上,使粉末粒子融合成一层刚性层后再通过激光照明融合将各层叠加,形成复杂的三维结构,例如羟基磷灰石[4]等生物相容性材料可用选择性激光烧结制成骨支架[5]。与立体平板印刷相比,选择性激光烧结的尺寸精度较低,使得最终产品多孔,不需要高温后处理。

1.4熔融沉积成型

熔融沉积是一种简单的快速成型技术,与其它3D打印方法相比价格较低。熔融沉积成型技术采用热控喷嘴将半固态长丝挤压到基体上,凝固成层;然后将基体放低或将喷嘴升高,利于下一层水平或垂直移动沉积,使喷嘴可以将熔化的材料放置在任何位置。熔融沉积模型可以使用多种具有足够高熔点的生物可降解聚合物。该技术可以制作出几何结构复杂且高度均一支架结构[6]。

23D打印在临床医学中的应用

2.1术前规划和手术模拟

器官模型等是可用于手术的规划和模拟,进行训练、提升手术质量的有效工具。传统医学通过尸体标本进行正常教学训练存在争议,由于标本来源有限、运送及制作成本高且不易保存,或长期正常训练模型结构单一,质感与人体差别较大,不能直观、全面揭示人体解剖和损伤机制的复杂性。动物模型存在的缺点包括动物器官形态和组织特性往往不同于人类器官;准备工作费用高,劳动强度大;器官变异大。近年来,生物医学模拟训练系统在医学训练过程中也发挥着重要的作用。手术训练模拟器具有虚拟和触觉反馈功能[7],一定程度上提高了训练者的学习效果,但需要专用设备且成本高。触觉反馈系统是依靠器械、操作者熟练度以及模型等因素实现触觉反馈;同时对于精细结构的触觉反馈与切削角度、刀具类型和尺寸差异有关。这些因素限制了手术训练模拟器的常规应用,因此开发具有真实质感人造器官模型具有重要意义。目前高分辨率成像技术已成为许多常规诊疗检查的一部分,包括CT、MRI等。当进行一系列微创、图像引导的术前规划和手术操作时,这些数据可为外科医师提供手术区域关键部位详细的解剖结构。尽管三维成像在非侵入性诊断方面取得了重大进展,但由于其是在二维计算机屏幕上进行三维解剖结构投影,仅从这些图像中很难获得肿瘤与周围各种结构之间的复杂关系,在术前规划和手术操作中的应用有很大局限性。外科医生在术前和手术操作过程中只能在二维图像指导下,不断地考虑手术器械与关键解剖结构、病灶与周围毗邻解剖结构之间的三维空间关系,对一个重大挑战。这对实现精准微创医学理念也是十分困难。医学3DV和3D打印的出现彻底改变了这一局面。近年来,根治性肾切除术(radicalnephrectomy,RN)一直是治疗肾细胞癌的金标准;随着对保护肾功能重要性的认识和微创入路的出现,RN的适应症尤其是开放性手术入路逐渐减少。目前通过开放和微创技术的保留肾单位手术常规用于治疗病灶较小的肾肿瘤;决定选择何种手术方式,涉及到各种因素(如医生经验、患者情况、年龄和体质)及肾肿瘤(肾脏结构、形态、大小、位置及毗邻解剖结构)之间的复杂相互作用。影响部分肾切除术的手术规划和决策主要因素是肿瘤与其他结构的解剖关系及其在肾脏中的位置。Wake等[8]报道经验丰富的泌尿外科医师应用3D打印模型进行术前规划,10例患者中有30%~50%改变了手术入路,显示出3D打印模型在术前计划中的应用对外科医师的诊治方案有很大的影响。若该研究能增加患者数量进行实践观察研究可能会更有说服力。提高3D打印模型的分辨率,清晰直观显示肿瘤病灶与周围解剖结构的毗邻关系,肾脏内部肿瘤实际的滋养血管及集合系统与肿瘤病灶的关系,有助于实现微创及精准医学,最大程度为患者保留肾脏,保护肾功能,改善预后。Adams等[9]结合3D蜡染和聚合物成型的新技术制造出具备人体器官的真实解剖结构和物理特性包括肾盂肾盏在内的肾脏模型,其解剖结构细节达到亚毫米分辨率,可用于模拟经皮肾穿刺活检技术训练。Ploch等[10]利用3D打印模型用于神经外科的术前规划及手术模拟。3D打印技术可通过高分辨率CT成像复制出精确复杂的解剖器官,为许多复杂病例提供一种新颖而有效的方法。

2.2临床教学中的应用

在传统临床工作中,运用CT、MRI等二维影像资料正确理解正常解剖结构、病灶与正常组织的毗邻关系,制定术前计划和理解手术过程,这些过程对于医学生、年轻住院医师十分困难。Lee等[11]利用3D打印出具有个体特异性、多彩肾脏病理模型进行临床教学,克服了传统教学的局限性,从触觉、视觉等方面避免了医学生及年轻医生学习的抽象性,提高学习效率。李世俊等[12]应用3D打印技术指导了研究生在儿童脑部MRI相关内容的学习,提高了临床医师的学习兴趣和创新精神,培养其科研能力。3D打印模型可协助指导术前规划和手术模拟,以及医学生及年轻医师的手术训练;同辅助学生对CT、MRI等二维影像资料的学习,可缩短学习时间,提高学习效率。Monda等[13]应用3D打印模型硅胶模型为机器人辅助腹腔镜肾部分切除术提供了有效训练工具,解决训练的技术难题,并且进行有效术前规划和手术模拟,明显改善手术质量。Jones等[14]对3D打印的各种病灶模型进行评估,证实将数字化影像转化为3D打印模型的可行性,为3D打印模型应用于临床工作及医学生教育提供了可靠的依据。田晓军等[15]应用3D打印肾脏模型与CT影像进行住院医师培训,研究结构显示3D打印组对于解剖结构理解与认识更加深刻,明显提高医学生阅片能力。

2.3人体植入物及假肢的应用

传统人体植入物及假肢是生产大批量的经典结构应用于人体,缺乏个体特异性,同时无法实现精准植入,对于患者术后的生活质量可能存在一定的影响。随着3D打印技术及精准医学的发展,3D打印的个性化、生物组织兼容性更加良好的人体植入物和假肢开始应用于临床医学。Belvedere等[16]3D打印3个踝关节成功进行关节替换手术,实现了精确植入,个体化订制的目的,并对于术后关节移动性和稳定性方面也取得了良好的效果,为个性化关节置换手术开辟了新的方向。Beltrami等[17]利用3D打印个性化肩胛骨植入2名患者体内。这项新技术将背阔肌皮瓣的功能与解剖学、三维打印、定制假体相结合,使其成为一种功能工具,并提供足够的血管化良好和健康的组织,以最大限度地提高成功保肢的可能性。Mobbs等[18]利用3D打印技术制造出患者特定定制腰椎前体间融合(ALIF)植入物成功进行前路腰椎间融合术,明显缩短了手术时间,这可能抵消了预先规划手术时间所增加的成本。医生使用3D模型进行术前规划,在进行复杂的手术之前对其进行培训。在考虑植入物和假体时,与普通设备相比,3D打印使患者具有更好的解剖学适应性,可能改善非病理解剖的修复,有效改善患者术后的生活质量。

2.4药物研究

2.4.1药物释放系统:包括固体剂型、植入式给药载体和局部给药系统在内的各种给药技术和给药装置都可以从3D打印技术获益。美国食品药品监督管理局(FDA)于2015年8月批准了一种3D打印药物[19],这标志着一个药物新时代的开始,意味着更多3D打印制造的药物有望进入临床常规使用。传统的即刻释放剂型包括用崩解剂压缩粉末,可在口服后迅速崩解和溶解。传统FDM3D打印在片剂生产中的应用需要大量的聚合物,聚合物通过腐蚀和扩散机制减缓药物释放。这种富含聚合物的结构对缓释药物有显著的影响。以往FDM3D打印片剂的崩解与传统压缩片剂不同,传统压缩片剂的崩解首先由吸水和颗粒膨胀后的片剂崩解开始,而以往FDM3D打印片剂的崩解可能以侵蚀和扩散机制为主[20-21]。3D打印通道盐酸氢氯噻嗪药物片剂,充分优化表面积/质量比[22-23]和通道的宽度及长度来加速药物的释放,打破了传统依靠侵蚀和扩散的机制释放药物的模式,使得药物释放更加迅速。

2.4.2药物研发[24]:在药物研究中,细胞系传统上用于药物筛选和毒理学。一旦在体外选定候选药物,就会开始进行动物研究(通常在啮齿动物中进行)。转化的细胞系并不等同于正常人类细胞,啮齿动物的研究也不一定能转化为人类药物研究结果。通过临床前测试的药物中,有多达50%后来被发现对人类有毒,而其他药物尽管在动物测试中有毒,但对人类可能是无毒的。例如,体外细胞培养不能模拟多器官微环境及其对药物的反应。此外,将动物模型数据推广到人类的能力有限。因此,制作含有多种细胞微组织结构的三维人体组织芯片十分具有吸引力。

2.5临床研究中的应用

Dwivedi等[25]应用6例患者MRI影像数据制作并打印特异性3D肿瘤模型,实现了患者体内肾脏病变多参数磁共振成像(mpMRI)特征与手术标本(肾脏肿瘤)体外共定位。这项研究将基因组学与医学传统影像相结合,有助于医生获取精确肿瘤组织;同时将获取的肿瘤组织进行放射组学/放射基因组分析,证实了放射基因组学应用于临床的准确性及实用性,为无创医学精准化开辟了一条的新途径。在这项研究中增加样本数量可能会增加其应用的准确性,同时使结果更加具有说服力,更能彰显其研究的可靠性,相信随着医学影像技术以及3D打印技术的不断革新,会创造出更加炫彩的成果,利于临床疾病诊治,造福人类。Singh等[26]利用3D打印成功制造仿生的适形微流体器件,在临床相关的时间间隔内实时监测离体肾脏器官中代谢相关和缺血的病理生物标志物,进行分析,客观评估供体肾脏器官功能。3D打印使新型功能材料和设备的创造成为可能,包含了多种相互交织的功能特征。有可能实现对整个器官分子水平(如分子器官分布位置和生物标志物表达水平)的实时监测,使一种新的微创微流控活检技术成为可能,将有助于缓解器官短缺危机。3D打印技术利用细胞和细胞外基质材料制作出应用于三维生物学、疾病发病机制研究的体外细胞模型。ZHAO[27]研究了一种Hela细胞和明胶/藻酸盐/纤维蛋白原水凝胶的3D打印方法构建离体子宫颈肿瘤模型。在3D打印宫颈肿瘤模型中检测细胞增殖、基质金属蛋白酶(MMP)蛋白表达及耐药情况,并与常规二维培养模型进行比较。3D打印模型中细胞存活率超过90%;Hela细胞在3D打印环境中增殖率较高,且倾向于形成细胞球形,但在2D培养中形成单层细胞片;其MMP蛋白表达量和耐药能力均高于2D培养模型。这些体外3D打印的细胞肿瘤模型具备的生物学特性可能有助于3D癌症研究的发展。

2.6再生医学中的应用

3D打印机除了制作人造组织物理支架外,还可打印出包括活细胞在内的生物材料的模型,这一过程被称为生物打印。生物打印的第一步是设计和制备出具有一种或多种细胞类型的水凝胶多聚体,将其装入打印机墨盒;然后生物打印机按照预先指定的设计将细胞和水凝胶基质进行分配。为了保持组织的形状,基质打印的同时进行光或化学方法交联。在打印之后,新生组织可以在模拟促进成熟的生理条件的生物反应器中培养,也可以直接植入伤口部位进行再生。Bae等[28]利用3D打印制作出含骨脱钙脱细胞外基质和人重组骨形态发生蛋白-2的生物兼容性、可降解性和一定的力学性能、结构的骨组织支架,增强了骨组织再生,同时应用于大鼠颅骨缺损模型中,未观察到免疫排斥反应,骨再生良好;虽然此研究目前限于动物研究,但为人体组织再生提供了新的途径,但其用于人体是否会发生免疫排斥反应,将有待进一步研究。Kucukgul等[29]利用3D生物打印技术成功打印出小鼠的主动脉组织样结构。打印过程需严格无菌,且不同组织细胞培养所需环境不同,培养时间不同,打印结构的组织大小与打印时间密切相关,且打印时间越长对于细胞存活率也是严峻的考验。打印机每次打印血管的长度有限,使得打印结构不能完全连续,且每次打印均需要支架结构,也延长了打印时间;在打印过程中未发现细胞凋亡的现象。生物打印技术还有待进一步改善。虽然传统的组织工程皮肤结构对烧伤是有益的,但在结构中对细胞和特定ECM的定位能力有限,同时传统的皮肤组织结构缺乏许多人体组织结构,如缺乏神经支配、血管化和毛囊结构[30]。生物打印的皮肤组织具有帮助药物筛选、配方开发、临床移植、化学和化妆品测试以及基础研究的巨大潜力。Yan等[31]运用3D生物打印技术进行皮肤组织结构打印,弥补了许多传统皮肤组织工程的局限性。与传统皮肤结构相比,它能提高组织的真实性,在一个结构中可制作出相对精确定位的多种细胞类型和附件。同时实现了模拟细胞相互作用,信号通道和完整的屏障功能。皮肤3D生物打印技术面临着与极大挑战,包括打印细胞类型和生物材料的选择,打印环境的特殊性,不能再打印过程中适时调整打印的路径及打印组织结构的厚度,目前打印动物组织结构如何应用于人体等一系列问题有待进一步解决。Bae等[32]利用3D生物打印进行兔气管组织,成功进行兔气管缺损修补手术。目前3D生物打印的组织再生工程仍面临许多挑战,如打印机的生物兼容性、打印材料的选择性有限、不同细胞活性及组织结构大小、复杂性对打印时间的限制、打印环境、打印组织是否可应用于人体及是否存在排异反应等问题仍有待进一步探究,3D生物打印技术的发展为组织再生提供了新途径,推动了再生医学的进一步发展。

3展望及其局限性

3D打印模型应用于临床手术规划和手术模型,进行医患沟通,为临床工作提供了很多便利条件,同时有效改善了医患沟通的满意度,推动了精准医学的发展。但3D打印技术为新兴技术,临床医学是一门生命科学,真正将3D打印模型应用于临床工作中目前受到很多因素的限制。如,3D打印的高昂成本,制作模型及生产模型时间,打印材料的局限性等具有挑战性的问题需要解决。药物研究因3D技术的发展踏上一个新的台阶,但是也受到打印技术和打印材料的限制,在应用方面仍然受到很大的限制。组织再生方面,3D生物打印对打印过程要求非常严格。临床研究方面的应用仍处于探索阶段。以上技术的发展均共同受到打印原材料、打印成本的限制,目前仍不能广泛的推广。3D打印技术为医学发展开创了新的局面。

作者:王倩 张思 张珂 李林倩 张海松 高燕 单位:河北大学附属医院肾内科

临床医学中3D打印技术应用研究

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