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麻醉药肝外代谢进展

2010/05/27 阅读:

肝脏是机体中最大的实质器官,参与体内物质代谢和能量代谢。围术期绝大多数药物都要在肝脏进行生物转化。肝移植无肝期,由于机体处于没有肝脏的状态,许多麻醉药物的代谢必然受到不同程度的影响。传统观念认为在此阶段须减少麻醉药物的用量,防止麻醉药蓄积。近年来研究发现,肝移植无肝期部分麻醉药物,如丙泊酚、罗库溴铵等的药代动力学并未发生明显变化。由此推测可能存在麻醉药的肝外代谢途径或肝外代谢途径功能增强。

一、药物在体内的代谢及影响因素

药物进入机体后主要以两种方式消除:一种是药物直接以原型随粪便、尿液或呼吸道排出体外;另一种是药物在体内经代谢后,以代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。药物的代谢,也称生物转化,是药物从体内消除的主要方式之一。麻醉药通常有数条代谢途径,其目的是将脂溶性的、有活性而无法排出的药物转变成水溶性、灭活的物质,从而能通过肾脏或胆道排出体外。

药物在体内的代谢主要有两个步骤,分别为I、II相反应。I相反应包括氧化、还原、羟化和水解,主要通过细胞色素P450进行氧化或羟基化反应。其代谢产物可能活性已较小,也可能反应性较好甚至是有毒物质。通常I相反应代谢产物进入II相反应,即与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或硫酸根等结合或经甲基化、乙酰化后排出体外。咪达唑仑需进行I、II相反应代谢。另一些麻醉物则主要通过II相反应代谢,如吗啡。

肝脏含有许多Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的酶,是药物代谢的主要部位。随着生物化学和分子生物学如蛋白质分离纯化技术、免疫抗体标记及cDNA技术的发展和应用,越来越多的药物代谢酶在肝外组织和器官中被发现。如I相反应的主要酶系CYP450及黄素单加氧酶(FMO)、过氧化酶系、环氧化物水合酶等;Ⅱ相反应的葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶、氨基酸结合酶等。

同时由于对药物代谢研究的不断深入,人们发现药物的代谢不仅仅发生于肝内,有些药物如吗啡、普奈洛尔、洛西泮等可在肝外组织中代谢;有些药物如氨基比林、红霉素、环磷酰胺和阿糖胞苷等在肝内及肝外均有代谢;而有些药物的部分代谢过程仅在肝外的特定组织进行,如维生素D3的1位羟化仅于肾脏中进行。瑞芬太尼则主要被肝外的非特异性酯酶代谢。

参与药物代谢的肝外组织包括血浆、皮肤、脑、肺、肾脏、肾上腺、胃肠道等,且肝外组织又因其各自的组织解剖及生理功能的不同而具有不同的代谢特点。肝外药酶分布广泛、含量少、可被诱导或抑制,并在多种生理及病理过程中起着重要的作用。肝外药酶种类很多,但其中主要为CYP450酶、转移酶和脱氢酶三大类。目前,在药物肝外代谢研究中,主要研究的Ⅰ相代谢酶是CYP450酶,包括CYP1A1、CYP1B1、CYP2和CYP3A等。

同一种酶在不同动物之间和同种动物不同品系之间活性是有差异的。有作者发现,大鼠体内的酶活性较其他动物物种低25%,其中CYP450活性和NADPH细胞色素C还原酶活性最低。人肺中的CYP450含量和活性比大鼠体内的更低。这种不同种属造成的差异,在肝外代谢中十分普遍,因此当分析比较动物实验数据时,特别是将动物结果推论到人时必须十分慎重。

此外,有些肝外药酶的活性还有显著的个体差异。年龄对肝外代谢的影响也很普遍,其规律与大部分生理功能相一致,即婴幼儿时期酶活性低下,随发育逐步增强,至成年达到高峰,老年时再度下降。例如肺微粒体酶活性以及人和多种动物肾中UGTs活性都是如此。另有研究结果发现,性别对肝外代谢是有影响的。如雌性大鼠肾中组胺N甲基转移酶的活性仅为雄性大鼠的一半,但在小鼠中则相反。

疾病对药物的肝外代谢也有影响,例如肾功能不足时,肾中药物的甘氨酸结合反应变慢,因此,当尿毒症病人使用对氨基水杨酸时,药物的半衰期延长。目前,在一些自身免疫性疾病中已发现CYP1A2,CYP2C9,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A,CYP11A1,CYP17,CYP21和UGT是自身免疫性抗体的靶蛋白,由于这些靶蛋白受到自身抗体的攻击,其活性受到影响,势必会影响到对药物在肝外组织中的代谢。

药物、毒物和食物等多种外源性及内源性物质对肝外代谢均会产生一定的影响,主要表现为对肝外药酶的诱导和抑制作用。如雌性大鼠饥饿72小时后,小肠中苯并芘羟化酶的活性下降为正常饮食的对照动物的75%;给雄性大鼠以无脂肪的饲料,则酶活性下降30%,而给予纯化的精饲料,一天之后此酶活性几乎消失。又如在饲料中加入10%鱼肝油可诱导大鼠肠道环氧化物水化酶。多环烃类可诱导大鼠肾中UDPGT的活性和皮肤中的P450酶系。而苯巴比妥类、利福平、酮康唑、西咪替丁和致癌剂、3-甲基胆蒽类以及糖皮质激素、性激素、抗生素及维生素D3等也被发现是某些肝外药酶的诱导剂和抑制剂。一些诱导剂和抑制剂还具有组织特异性,如中药汉黄芩素能引起鼠肾内的芳烃羟化酶活性降低,却能使肺内该酶的活性增加;而在显著增加肺内的CYP1A的活性的同时,该化合物又抑制了肝、肾内UGT活性。

二、肝外代谢相关酶

(一)细胞色素P450酶

细胞色素P450酶是广泛分布于动物、植物和微生物等不同生物体内的一类代谢酶。其主要组成的P450蛋白与CO的结合体在450nm处有特征光吸收峰而得名。P450蛋白具有种类的多样性和底物的重叠性,这使得P450酶系可催化多种类型的反应,对许多外源性物质和内源性物质的代谢,起十分重要的作用。

目前人们已克隆出上百种P450亚型,由于其基因的多样性,称作P450基因超家族。1998年Guitton等从人体肝脏中分离出肝微粒体酶,通过实验证实有多种P450亚型参与了丙泊酚的代谢,包括CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19和CYP1A2,并指出CYP2C9至少参与了丙泊酚50%的氧化代谢,尤其是在较低的底物浓度时。CYP2C9在人体中主要分布于肝脏、肾脏和小肠,在兔和鼠中与其相应的蛋白质命名为CYP2C11,其与CYP2C9具有85%的同源性。CYP2C9基因含有9个外显子和8个内含子,全长约为55kb。人CYP2C9基因比兔和鼠相应的同源基因要大得多,其内含子、外显子连接处的结构与其他CYP2C9基因相似。CYP2C9的底物均为极性酸性物质,因此在生理性的pH环境中,这些底物主要以阴离子状态存在。CYP2C9的探针药物包括:甲苯磺丁脲、华发林、苯妥英和非甾体类抗炎药。通过这些探药对CYP2C9的特异性抑制作用,可以分析丙泊酚的代谢是否是否受到影响,从而判断和评估CYP2C9对丙泊酚的作用。

Court等通过CYP的cDNA文库,使用特异性抗体证明了CYP2B6也参与了丙泊酚的羟基化过程,虽然其作用与CYP2C9相比较弱,但是对于丙泊酚氧化的个体多样性起了关键性作用。由于在肝脏、肾脏、小肠、肺脏和脑都有CYP2B6的基因表达,其分布范围比CYP2C9要广,据此Court.在异丙酚的肝外代谢中CYP2B6发挥了作用。

(二)二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶(UGT)

二磷酸尿苷葡萄糖

醛酸转移酶(UGT)是化合物进行Ⅱ相生物转化时最重要的一种酶,它催化体内合成的尿苷二磷酸葡糖醛酸(uridediphoshateglucuronicacid,UDPGA)脱去葡糖醛酸基从而与底物的功能基团结合,形成葡糖醛酸结合物,使低物极性增大,水溶性增强,易于从体内排除。UGT主要存在内质网膜上,尤其是在滑面内质网膜中活性最强,这种定位便于UGT与混合功能氧化酶反应产物的作用,便于Ⅰ相代谢与Ⅱ相代谢反应的偶联。

传统的观点认为UGT催化的结合反应发生在Ⅰ相反应之后,需依靠Ⅰ相反应提供的一些功能基团来完成反应过程。而实际上,许多外源性物质已经具备功能基团,如那些含有-OH、-SH、-COOH、-NH2等基团的物质,可同时直接进行葡萄糖醛酸化,丙泊酚正属于这类物质。

UGT表达水平是通过即时的、组织特异性的和环境因素影响的调节方式进行的。饮食、性别、年龄、妊娠分娩、激素水平都可对UGT的活性产生影响。到现在为止一共分离纯化了至少19种人类UGT同工酶,根据克隆的cDNA序列的相似性,Burchell将UGT超基因家族分为两大家族,即:参加酚和胆红素代谢的UGT1家族以及参与类固醇代谢的UGT2家族。人类UGT1基因位于染色体2q37处,由至少13种不同的外显子1和4个共同的外显子2-5组成。UGT亚族具有基因多态性,在使用该亚族催化的药物进行治疗时可能就会形成明显的个体差异。

1988年Harding等通过实验指出,UGT1A6对于一些诸如1-萘酚、4-硝基苯酚等简单酚类的共轭作用具有底物特异性。1993年Ebner和Burchell在研究对UGT1家族的底物特异性时的研究发现,UGT1A8或UGT1A9在体外能够葡醛酸化丙泊酚,并对比研究了UGT1A6和UGT1A9,UGT1A9与UGT1A6相比较,指出由于两者对酚类都有较高的代谢率,因此皆归属于酚类UGT,UGT1A9比UGT1A6有更广的酚类底物。Shelby等的研究表明在人体中,UGT1A6和UGT1A9主要分布在肝脏和胃肠道,UGT1A9在肾脏中也有表达;在大鼠体内没有UGT1A9的表达,而UGT1A6存在于肝脏、肾脏、消化道、脑等几乎所有组织器官中。多环芳烃(PAHS)可诱导UGT1A6和UGT1A9的表达,从而为研究UGT1A6和UGT1A9提供了一种有效手段。

(三)磺基转移酶(转磺酶,ST)

磺基转移酶(转磺酶,ST)催化各种内源物和外源物与3’-磷腺苷-5’-磷酸硫酸盐(PAPS)相结合,形成硫酸化结合反应产物,导致其生物活性的下降以及其肾排除能力的提高。硫酸化作用对于酚类来说是一条重要的结合途径。

ST是一个逐渐凸现出来的超基因家族,目前至少已识别出细胞液中的4种ST,即酚转磺酶(PST)、雌激素转磺酶(EST)、羟基类固醇转磺酶(HSTT)和脱水表雄甾酮转磺酶(DHEA-ST)。这些酶又可进一步分成亚族,在氨基酸顺序上有60%相同。ST中存在氨基酸基序,他们在物种发展史上是保守的。这些签名序列可能涉及与PAPS的结合。所有这些酶的cDNA和基因已被克隆,并且在染色体上的定位已经报道。

催化异丙酚的ST属于PST,但是PST的专属性不强,可催化范围较广的药物和外源物,这说明PST催化异丙酚的硫酸化反应并不具有特异性。大多数的药物和内源性化合物,能被葡醛酸化的也能被硫酸化,这就导致了底物在两种代谢途径中竞争。根据两个反应的动力学特征,由于细胞中PAPS量少于UDPGA,所以硫酸化在低底物浓度下占主导作用,而葡醛酸结合在高底物浓度时占主导。

三、丙泊酚的肝外代谢

丙泊酚作为一种高亲脂性的麻醉药物,其代谢相当活跃。目前多数研究证实丙泊酚主要通过肝脏代谢,90%以上的药物与肝内葡萄糖醛酸或硫酸结合,形成1′或4′-葡萄糖醛酸或硫酸根丙泊酚,主要从尿液中排出,游离态的母核药物在尿液中的含量不到总量的0.3%。

朱益贫等研究小儿肝移植无肝期丙泊酚的药代动力学特点表现,在肝移植的“无肝”状态下,丙泊酚的药代动力学未受到明显的影响,同一患者诱导期和无肝期分别静注丙泊酚2mgkg,所得T12、CL及V等药代动力学参数及平均血药浓度-时间曲线之间并无明显差异,提示该药存在明显的肝外代谢。另外其清除率大于小儿肝血流量(1~1.3Lmin)。另外,在肝硬化病人中其机体总清除率以及在稳态时的表观分布容积与正常肝功能者相比并无太大区别。据此也可推断丙泊酚存在肝外代谢。目前人们对丙泊酚肝外代谢的研究主要集中在肾脏、肺脏、小肠和脑。

传统的观点认为UGT催化的结合反应发生在Ⅰ相反应之后,需要依赖Ⅰ相反应提供的功能基团来完成反应过程。而实际上,含有-OH、-SH、-COOH、-NH2等基团的物质可以直接进行葡萄糖醛酸化,丙泊酚正属于这类物质。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A6(UGT1A6)能使丙泊酚葡醛酸化后经肾脏直接排出体外,是丙泊酚代谢的关键酶之一,肝脏中含量最多,机体的其他许多组织器官也有表达。

UGTs的表达水平是通过即时的、组织特异性的和环境因素影响的调节方式进行的。人种、性别、年龄甚至饮食都可对UGTs的活性产生影响。无肝状态下机体的内环境发生复杂的变化,各种激素的分泌调节、酸碱电解质的平衡紊乱等因素,极可能对肝外组织器官的UGTlA6的表达与活性产生影响,从而影响异丙酚的代谢。有研究表明,大鼠无肝期肝外器官UGT1A6mRNA表达增强。大鼠无肝状态下体内甲状腺激素水平明显增高。我们的研究证实,甲状腺素T3对大鼠肝脏细胞UGT1A6基因表达有明显的诱导作用。并且有证据显示,在肝硬化、慢性活动性肝炎、急性肝衰竭、肝癌等患者中均出现甲状腺素水平的明显改变。

肾脏血流量占了心排量的25%,所有从尿液中排出的药物必先经过肾脏处理。现已发现在肾脏中存在Ⅰ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶,主要分布在近曲小管,肾脏在许多药物的生物转化中扮演了重要的角色。

人们通过显微解剖、免疫组织化学及特异性抗体实验等方法,均证实肾脏中含有UGT酶,进一步的研究发现,人体肾脏具有与丙泊酚代谢相关的UGT1A8和UGT1A9的表达,大鼠肾脏有UGT1A6的表达。Redegeld等研究了离体灌注大鼠肾脏对1-萘酚的葡醛酸化和硫酸化作用以及对这些共轭化合物的清除作用的实验研究,明确的指出表明肾脏同肝脏一样可以代谢酚类化合物,尽管它的代谢能力是有限的;在较低的血浆浓度时,肾脏对于酚类化合物的清除将发挥重要作用。Raoff通过实验证实肾脏的葡醛酸化作用比人们想象的要强大得多,它的作用甚至超过了肝脏和小肠。

肺脏接收了几乎全部的心输出量,在共轭酚类化合物代谢方面具有很强的能力。Servin等曾研究有实验证实离体大鼠肺脏对丙泊酚的具有清除作用,他指出丙泊酚在离体大鼠肺中可形成代谢化合物,肺脏代谢是丙泊酚的重要肝外清除途径。肺组织含有与丙泊酚羟基化相关的P450酶以及葡醛酸化相关的UGT酶,能使丙泊酚形成相应的代谢化合物,随血流到达肾脏,从尿液中排除。1999年,Kui

pers采用循环靛氰药代动力学模型研究了羊肺脏对丙泊酚首过摄取与清除作用,从其研究结果中发现有近总量30%的丙泊酚在首次通过肺脏时被清除了,他明确地指出肺脏在丙泊酚的总体清除中发挥了重要作用,尽管它的潜在清除能力弱于肝脏,并进一步推测丙泊酚作为一种具有一定挥发性的物质,可能也能够通过通气从肺中排除,这是一种特殊的途径,需要通过实验进一步验证。

许多口服药物,其中包括酚类药物能通过小肠进行代谢,而丙泊酚作为一种静脉麻醉药物是否也能在小肠代谢目前并不十分确定。Raoff曾选择12位肝硬化手术病人作为研究对象,静脉注射丙泊酚后分别在桡动脉和门静脉处抽取血液测定血药浓度,发现其中7位患者桡动脉的血药浓度高于门静脉;由于不能明确证实小肠对丙泊酚的代谢,他进一步进行了体外实验,证明在小肠微粒体内可以形成葡醛酸化丙泊酚,于是推测肠对丙泊酚的肝外葡醛酸化可能发挥了一定作用。若能对肠段进行离体灌注丙泊酚实验,则可能对丙泊酚的肠代谢得出确切结论,但目前尚未见相关文献报道。

关于脑是否能代谢丙泊酚存在一些争议。Lubrook和Upton以10mg/min的缓慢速率通过静脉给羊注射丙泊酚45min,观察丙泊酚脑摄取和洗脱的整个药代动力学变化,应用质量平衡法则计算各时间点脑浓度变化。在整个实验中经动脉进入脑的丙泊酚平均总量2523mg,经矢状窦离开脑的丙泊酚平均总量2332mg,两者比较无统计学差异,认为丙泊酚在脑中未发生代谢。有学者研究了恒速输注丙泊酚时人脑的摄取情况,认为人脑对丙泊酚基本无代谢或代谢很少。另有学者选择在丙泊酚麻醉下行开颅术的患者,在抽取脑组织样本的同时抽取动脉和颈内静脉血样,用PCR法测定微粒体和线粒体中UGT1A6及CYP1A1的mRNA的表达水平,用高效液相色谱和气相色谱法测定动脉血及颈内静脉血中丙泊酚-葡萄糖醛酸结合物的含量,结果显示UGT1A6mRNA主要表达于微粒体,CYP1A1mRNA主要表达于线粒体,颈内静脉血丙泊酚浓度显著低于动脉血,丙泊酚-葡萄糖醛酸结合物浓度显著高于动脉血,于是认为脑组织是参与丙泊酚肝外代谢的重要器官,代谢位于脑内微粒体和线粒体中。

丙泊酚不仅在肝脏代谢,而且存在较强的肝外代谢,该代谢特征与丙泊酚代谢相关的各药酶在体内的表达与分布有关。这提示在使用丙泊酚实施麻醉、镇静时,不必过于考虑肝功能障碍对丙泊酚代谢的影响。但新的研究表明,丙泊酚持续输注在肝移植无肝期,其血药浓度升高,说明丙泊酚的肝外代谢并不能完全替代肝脏代谢。

最近我们选择大鼠为实验动物,夹闭大鼠肝门,模拟肝移植过程中的无肝期,在无肝期前后分别以10mg/kg的剂量通过右侧颈深静脉注射,采用RP-HPLC分析两种状态下丙泊酚血药浓度的变化,结果显示在“无肝”状态下,丙泊酚血药浓度随时间的推移而不断下降,与无肝期前丙泊酚血药浓度的变化趋势相一致,其药代动力学参数中分布半衰期(T1/2α)、消除半衰期(T1/2β)与表观分布容积(Vd)三者无明显变化,而药-时曲线下面积(AUC)明显增大,清除率(CL)减少非常显著。无肝状态下,丙泊酚CL明显下降,说明肝脏在异丙酚的清除过程中起重要作用,但同时T1/2β并未发生明显改变,这不仅反映了丙泊酚确实存在肝外代谢,而且据此推测无肝期丙泊酚的肝外代谢代偿性增强。

四、罗库溴铵的肝外代谢

肌松药的药代动力学一般属开放二室模型。开始时血药浓度迅速降低,由于肌松药分布于血液、细胞外液以及与神经肌肉接头的受体相结合所造成,即分布相。然后血药浓度缓慢降低,由于药物在体内排泄、代谢以及被神经肌肉接头部分再摄取所造成,即消除相。

严重肝脏病变病人影响药物代谢动力学特性的主要因素是中央室容积、表观分布容积的增加,以及药物消除分布的改变。门脉高压、低蛋白血症和水钠潴留使病人细胞外液增加,可能是表观分布容积变大的原因。产生的结果是起效减慢、消除时间延长。如泮库溴铵的表观分布容积增加了50%,血浆清除率则减少22%,使药物起效的首量增加,而恢复延迟。同样,罗库溴铵的起效和恢复也受到影响,尽管其消除半衰期的改变不明显。对于维库溴铵,在肝炎、酒精性或胆汁淤积所致肝硬化病人,其表观分布容积不变,起效时间不受影响,但其消除和恢复时间均显著延长。

即使药物的代谢特性没有改变,肝功能衰竭所致的过度消耗、酸碱失衡、水电解质紊乱、低温以及围术期麻醉药物的使用,均可能使肌松药的药效学产生改变。如负氮平衡、低钠血症使病人肌肉无力,对肌松药敏感性增加。血浆pH的改变可影响肌松药强度和时效。低温本身可产生部分神经肌肉阻滞。吸入麻醉药可加强非去极化肌松作用,并且呈剂量依赖性。

作为常规应用于手术麻醉过程中的肌松药,有些主要经过肝脏消除和代谢,并且其临床效应容易通过肌松监测所获知,故被认为有可能成为评价肌移植术后功能状态的指标。最早Pittet等人通过动物实验发现,无肝期的维库溴铵输注需求量明显少于移植前和新肝灌注后。Lukin及其同事也发现肝移植后早期若需维持肌松效果恒定,持续输注维库溴铵的需要量回升,肌松恢复时间和肝功能恢复相关。

罗库溴铵是起效最快的非去极化肌松药,其2ED95的剂量插管要比维库溴铵快1倍。主要依靠肝脏消除,其次经肾脏消除。由于其起效快,心血管反应弱,为中效肌松药,代谢产物无活性,被认为可用于肝移植病人的诱导插管和肌松维持。

罗库溴铵的药代动力学特征符合三室开放模型,在正常人体80%以上通过肝脏原型排泄,仅有9%左右通过肾脏排泄,只有极少一部分(可以忽略的)经过肝脏代谢成17-羟罗库溴胺经过胆道排泄。现有文献报道虽然罗库溴胺主要通过肝脏代谢然而在无肝期罗库溴胺的血浆清除率无明显下降,血药浓度也无明显变化。提示在无肝期其肝外代谢增强但机制尚不清楚。并且当肝移植手术进入无肝期时,由于罗库溴胺主要通过肝脏排泄,从理论上说在无肝期时其代谢将受到明显的影响,在麻醉维持过程中应该大大减少用量,但是相关研究表明在肝移植无肝期时其用药量仅减少10%-20%,两者并不符合,故推测其肝外代谢途径增强了。

罗库溴胺在体内是以阳离子形式存在是一种典型的大的有机阳离子,据文献报道这正是OATPs/Oatps超家族的典型底物之一。尤其是OATP-A/Oatp1、Oatp2、Oatp3等几个亚家族对罗库溴胺的特异性及亲和力较高。OATPs/Oatps细胞膜转运超家族——有机阴离子转运多肽超家族(OrganAnionTransportPolypeptidessuperfamily),其主要分布于与药物代谢密切相关的组织器官如:肝脏、肾脏、小肠、血脑屏障等处,能转运大量的化学结构不同的底物。进入无肝期后罗库溴铵的血浆清除率及血药浓度并无明显变化,但是这时罗库溴铵代谢的主要场所肝脏已经不存在了,根据OATPs/Oatps超家族的分布特点,对底物的特异性、亲和力;及罗库溴铵主要通过oatp进入细胞内进行代谢,推测肝外组织器官的oatp对罗库溴铵的转运增强。这种作用可能是通过细胞膜上转运蛋白数目的增加或者(和)功能加强

来实现的。

最近,我们通过检测罗库溴铵无肝期的药效动力学,肾脏的转运蛋白oatp-3及其基因表达的变化,观察无肝状态下罗库溴铵的代谢变化。结果发现:结扎肝门以后T1恢复到25%的时间是正常的1.37±0.47倍,恢复到50%的时间是正常的1.42±0.48倍,恢复到75%的时间是正常的1.48±0.51倍,恢复到90%的时间是正常的1.44±0.47倍。说明罗库溴铵在结扎肝门以后其代谢受到一定的影响,但与罗库溴铵通过肝脏排泄的比例不相符合。然而另一种肌松药维库溴铵在结扎肝门以后其代谢受到了严重的影响,表现在结扎肝门以后大鼠的神经肌肉功能几乎不能恢复。提示与维库溴铵不同,罗库溴铵可能存在肝外代谢。黄文起等研究发现维库溴铵在肝移植术中应用表现为具有蓄积现象,建议在肌松监测下应用。新肝期肌松恢复个体差异大,可能与移植肝功能恢复情况有关。

与此同时,大鼠肾脏与罗库溴铵代谢相关的细胞膜转运蛋白oatp-3mRNA及蛋白表达量均升高。究竟是什么因素促使oatp-3在无肝期的表达增多尚不清楚。BeeryE等报道受促肾上腺皮质激素预处理的大鼠的oatp-3表达增强,相对应的在切除垂体的大鼠oatp-3的表达明显减少。

五、芬太尼的肝外代谢

阿片类麻醉性镇痛药芬太尼,由于其起效快、镇痛强度大、对心血管系统影响较小等特性,广泛用于全身麻醉的诱导和维持,也是肝移植手术的常用的麻醉性镇痛药。肝脏是芬太尼代谢的主要器官。最近,我们以大鼠为实验对象,夹闭肝门模拟肝移植无肝期状态,检测地塞米松处理前后无肝期芬太尼的血药浓度,结果发现,单次剂量芬太尼注射后,无肝期组较对照组和地塞米松处理无肝期组芬太尼血药浓度曲线下降速度明显放缓,无肝期组芬太尼消除半衰期较对照组、地塞米松处理无肝期组明显延长,对照组芬太尼消除半衰期与地塞米松处理无肝期组无显著性差异。地塞米松作为CYP3A1/2的强诱导剂失去肝脏清除的情况下,其对芬太尼代谢的作用可能是通过增强小肠等器官和组织的CYP3A1/2酶活性,从而加速了芬太尼在体内的清除,但这还需进一步的实验证实。

提示在肝功能极差或者无肝状态,芬太尼代谢会减慢,临床用药应适当减量,但在大剂量使用地塞米松等糖皮质激素时,可以促进其降解,减少芬太尼可能出现的蓄积。

综上所述,肝移植围术期麻醉药物的代谢特点各不相同,由于存在肝外代谢途径,其代谢过程更加复杂,需进一步深入研究。新晨范文网

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