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血府逐瘀汤治疗心血管病药理机制研究

2019/11/12 阅读:

摘要:血府逐瘀汤是中医经典名方,源自清代名医王清任的《医林改错》,具有活血化瘀、行气止痛的功效,是中医治疗“胸痹”“心痛”的有效方剂。近年来该方广泛应用于心血管疾病的治疗,尤其对冠心病、心绞痛、心肌梗死、高血压、高脂血症和动脉粥样硬化等心血管疾病疗效显著。研究发现血府逐瘀汤的药理机制包括改善血液流变学特征,保护血管内皮功能,抑制血小板聚集,抗炎,抗氧化应激,抑制细胞凋亡和促进血管新生等。通过查阅近十余年相关文献,对血府逐瘀汤治疗心血管病的药理机制进行总结,为活血化瘀法的研究提供参考。

关键词:血府逐瘀汤;心血管病;药理作用;机制研究

血府逐瘀汤源自清代医家王清任所著《医林改错》,是应用较广泛的活血祛瘀类经方之一,具有活血化瘀、行气止痛之功效,临床常用于心血管疾病防治。血府逐瘀汤以桃红四物汤合四逆散为主方,再加牛膝、桔梗而成。此方以桃红四物汤活血化瘀,以四逆散疏肝理气而健运中焦,取桔梗引药上行以达上焦心肺,取牛膝下行通利下焦血脉。现代药理研究证实,血府逐瘀汤具有改善血液流变学特征,保护血管内皮功能,抑制血小板聚集,治疗冠心病心绞痛,改善心肌梗死,降血压,调血脂,抗心律失常,抗动脉粥样硬化等作用。近十年来,医药研究者对血府逐瘀汤进行了大量的临床研究和基础研究,本文就血府逐瘀汤的药理作用及机制作一综述。

1血府逐瘀汤治疗冠心病的药理机制

血瘀证是冠心病的病证特征,活血化瘀论治卓有成效。已有大量临床前和临床试验研究表明血府逐瘀汤对冠心病心绞痛治疗具有显著效果[1-3],其作用机制可能与降低冠心病患者血清细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)水平有关,进而保护血管内皮和发挥改善心功能的作用[4]。还有实验研究表明血府逐瘀汤可通过抑制血小板膜表面糖蛋白(GPⅠb/Ⅰa)复合体的表达,发挥抗血小板聚集作用,从而改善冠心病心绞痛临床症状;并且通过抑制脂质过氧化物产生,增强心肌超氧化物歧化酶(SOD)活力,减少磷酸激酶、丙二醛(MDA)含量,有效改善心肌缺血再灌注损伤[5]。另外,最新研究表明血府逐瘀胶囊对冠状动脉结扎大鼠的心肌缺血具有保护作用,其机制可能是通过促进沉默信息调控因子1(SIRT1)基因和蛋白表达,同时抑制叉头蛋白O(FoxO)自噬调控因子基因水平实现的[6]。而且缺氧心肌细胞实验也同样证实了血府逐瘀汤可以通过增加SIRT1蛋白表达,抑制FoxOs的表达来抑制心肌凋亡、减轻心肌缺血、改善心功能的作用[7-8]。由此可见,SIRT1-FoxO-自噬通路对血府逐瘀汤改善心肌缺血具有重要的影响。另一方面,激活SIRT1后能显著下调p53基因表达,抑制心肌细胞凋亡,并且SIRT1能与NF-κB亚基相互作用,减少活性氧ROS产生,减轻炎症反应,进而保护缺血心肌组织[9]。冠心病心肌缺血通常伴随着心肌细胞凋亡的发生,是导致心衰致死的重要原因,而血府逐瘀汤能促进抗凋亡蛋白Bcl-2表达,以及抑制促凋亡蛋白Bax的表达,同时下调Caspase9和Caspase3活性,抑制凋亡过程,改善心肌缺血预后功能[5]。研究发现在家兔实验中血府逐瘀汤可以增加冠心病血瘀模型中血管活性因子血管紧张素II(AngII)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和活性氧(ROS)水平,并且降低一氧化氮(NO)含量,提示血府逐瘀汤恢复心功能的作用,可能与减轻心肌氧化损伤和组织病变紧密相关[10-12]。此外,血府逐瘀汤治疗冠心病的其他机制,包括抑制心肌胶原纤维化,以及上调VEGF-VEGFR通路诱导内皮(祖)细胞迁移促进血管新生[13-16]。

2血府逐瘀汤治疗心肌梗死的药理机制

心肌梗死属于冠心病急危重症,以活血化瘀法论治能改善患者生存质量。血府逐瘀汤可有效防治心肌梗死,联合盐酸胺碘酮注射液治疗可以显著改善急性心梗患者症状,提高临床疗效[17-18],其作用机制是通过增强急性心肌梗死患者的红细胞免疫功能、心脏功能,降低血液黏度,使患者气血运行通畅,从而改善局部心肌缺血损伤[19-20]。SHIX[21]和唐丹丽等[22]的实验研究表明血府逐瘀汤可以提高心肌细胞活力,减少细胞凋亡数目,并且抑制AMPK的激活,上调哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶蛋白磷酸化水平,即血府逐瘀汤通过调控AMPK-mTOR信号通路抑制自噬发生,介导缺氧心脏保护作用。张秋雁等[23-24]发现血府逐瘀汤能够通过上调血管内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管紧张素1(ANG-1)的表达,促进急性心肌缺血大鼠局部血管新生作用,进而保护心脏功能。另外,研究发现血府逐瘀汤对老年心肌梗死患者和大鼠心肌缺血/再灌注损伤均具有保护作用,与增强SOD活性,提升NO水平,降低MDA和炎症因子含量及维护心脏结构有关[25-27]。周菁等[28]实验表明采用结扎左冠状动脉前降支方法建立大鼠心肌梗死模型后,应用血府逐瘀汤可以有效促进大鼠心肌组织中GATA4、NKx2.5mRNA的表达,这两个基因与心肌细胞生长发育有关,说明血府逐瘀汤可通过促进心肌梗死后组织修复、增生、愈合改善心脏预后功能。

3血府逐瘀汤治疗高血压的药理机制

高血压是缺乏有效慢病管理的心血管疾病之一。高血压患者多伴有血瘀证,活血化瘀的病证论治应用广泛。临床研究表明血府逐瘀汤对高血压具有一定的降压作用,可以通过扩张血管、降低血液黏稠度而起到降压效果[29-30],并且与西药结合治疗能进一步提高疗效。研究证实血府逐瘀汤可以有效改善高血压血瘀证患者血管内皮功能,可能与下调血清尿酸(UA)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、内皮素(ET)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,同时增加一氧化氮(NO)含量有关[31]。宋群利等[32]研究发现血府逐瘀汤对瘀血阻络型高血压患者有降压、降血脂、改善颈动脉硬化的效果。

4血府逐瘀汤治疗高脂血症的药理机制

高脂血症是冠脉不稳定性斑块形成的重要因素,可诱发急性冠脉综合征,具有血瘀证特点。血府逐瘀汤对高脂血症有显著改善效果,可降低血液黏度,已有研究证实血府逐瘀汤能明显降低冠心病合并高脂血症患者血清白介素(IL)-1β、IL-18、hs-CRP、TNF-α水平,同时升高NO、6-酮-前列腺素F-1α(6-Keto-PGF-1α)水平,并且抑制内皮素-1(ET-1)、血栓素B2(TAXB2)含量[33],表明抗炎作用和保护内皮功能可能是血府逐瘀汤降低冠心病合并高脂血症风险的关键因素。此外,血府逐瘀汤能降低动脉粥样硬化家兔的红细胞压积、全血黏度,通过改善血流动力学特征,调控血脂代谢紊乱[34]。

5血府逐瘀汤治疗动脉粥样硬化的药理机制

外周动脉粥样硬化常合并斑块形成,气血运行不畅,瘀血阻滞。前期已有实验证实血府逐瘀汤可以有效延缓动脉粥样硬化进程,降低颈总动脉硬化斑块的面积和厚度,动物实验表明血府逐瘀汤可通过调节血脂异常,降低ET、血管紧张素Ⅱ(AngII)、TXA2和前列环素(PGI2)的含量,下调基质金属蛋白酶2/9(MMP-2/9)水平,同时上调基质金属蛋白酶抑制因子1/2(TIMP-1/2)表达[35-37],抑制脂质过氧化物产生[38],进而保护血管内皮功能达到防治动脉粥样硬化的效果[39]。另外,血府逐瘀汤抗动脉粥样硬化的药理机制还包括参与调节自由基代谢过程、抑制血管平滑肌细胞增殖、降低血小板黏附聚集、降低血管内皮活性因子水平、提升组织纤溶酶原激活物活力、同时降低组织纤溶酶原激活抑制物和抗凝血酶原活力,进而改善血液高凝状态、抑制血栓的形成[40]。

6小结

血府逐瘀汤能疏通三焦气血,其在血瘀证与活血化瘀法的临证论治体系中占有重要地位。随着近年来中药药剂学技术的发展,血府逐瘀汤已被制成多种剂型,包括汤剂,胶囊剂,颗粒剂,口服液,丸剂等,均广泛应用于临床,经方新用,显示出该方较好的实用价值。现代药理学方法已证实血府逐瘀汤在治疗心血管疾病中取得明显疗效,但其作用机制仍在不断探索中,今后还需对其进一步深入临床前的基因水平以及临床试验相关药理机制研究,为临床用药的安全性、有效性提供参考和借鉴。

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作者:刘甜甜 姚魁武 段锦龙 单位:中国中医科学院广安门医院

血府逐瘀汤治疗心血管病药理机制研究

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