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浅谈大豆异黄酮药理作用研究进展

2019/07/06 阅读:

摘要:大豆异黄酮为植物雌激素,属于黄酮类化合物。近年研究发现其对心脑血管疾病、骨质疏松、癌症、免疫系统、前列腺癌、热应激、阿尔茨海默病都有防治作用。

关键词:大豆异黄酮;植物雌激素;药理作用

大豆异黄酮为黄酮类化合物,其基本骨架为3苯基苯并二氢呋喃,其主要分为3类:黄豆苷类(daicl-zingroups)、燃料水苷类(genistingroups)、黄豆黄素苷类(glycitingroups)[1]。大豆异黄酮由大豆、墨西哥小白豆、苜蓿和绿豆等豆科的蝶形花亚科等极少数植物中提取,其中苜蓿和大豆中大豆异黄酮含量最高,其药理作用与雌激素作用相似,因此又称为植物雌激素。绝经后妇女因内分泌紊乱,可引起失眠多梦、烦躁易怒等一系列更年期反应,也可并发心脑血管疾病、肥胖、乳腺癌以及骨质疏松。雌激素或者雌激素孕激素联合对于治疗雌激素水平下降相关疾病有良好的治疗效果。但由于激素类药物的副作用多且明显,因此越来越多的妇女使用天然的大豆异黄酮来代替雌激素进行辅助治疗[2]。同时还有文献记载,大豆异黄酮也可对心血管疾病、脑血管疾病、热应激、癌症、免疫系统疾病等均有防治作用。本文对大豆异黄酮的药理作用研究进展作一综述。

1大豆异黄酮对骨质疏松的作用

骨质疏松的主要特征为骨组织减少而导致骨骼脆而易碎,表现为易骨折。张建东等[3]将12月去势雌性大鼠进行大豆异黄酮以50mg/kg灌胃40d。结果表明,大豆异黄酮是通过增加去势大鼠骨密度,以及提高去势大鼠成骨细胞雌激素受体α的表达,从而促进成骨细胞增殖。周沁等[4]将12月雄性大鼠随机分成对照组和剂量不同的低、中、高三种剂量组,然后给大鼠灌服维甲酸70mg/(kg•d),连续14d进而建立骨质疏松模型,手术建立骨折模型,分别给予20、40、80mg/(kg•d)大豆异黄酮。结果发现低、中、高剂量组骨痂的生成情况和骨小梁面积要明显变好,并且优于对照组;高剂量组股骨力学性能,血清钙、磷、碱性磷酸酶浓度均明显大于对照组。提示大豆异黄酮对大鼠骨质疏松性骨折的愈合有一定的促进作用,并且存在着一定的量效关系。李雅慧[5]等对大豆异黄酮与妇女尿中脱氧吡啶酚和血浆骨碱性磷酸酶的随机对照试验,采用Meta进行分析。按照每日干预剂量为小于60mg、60~90mg、大于90mg,干预3~6月。结果表明大豆异黄酮具有抑制妇女骨吸收、促进骨形成的作用,在摄入剂量≥60mg/d或干预时间≤12周时即有显著结果。Ye等[6]对绝经后妇女进行大豆异黄酮减缓骨质疏松研究,受试者分别给予0、84、126mg/d的大豆异黄酮6个月。实验结束后发现大豆异黄酮组骨质丢失有明显的下降趋势,并存在明显的剂量-效应关系,有效减缓或预防骨质疏松症发生的大豆异黄酮剂量为126mg/d,可极大地提高生活质量。

2大豆异黄酮对心血管疾病的影响

心脑血管疾病是人类常见的一种疾病,致死率极高。很多研究表明[7],大豆异黄酮对于心血管疾病有良好的治疗效果,有效地降低发病率。尹学哲等[8]高脂饲料喂养法建立家兔动脉粥样硬化模型,实验组连续80d给予100和50mg/(kg•d)以及辛伐他汀2mg/(kg•d)。实验表明家兔血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平、血浆总脂质过氧化物和脂蛋白脂质过氧化物含量均降低,提示大豆异黄酮可通过增加低密度脂蛋抗氧化修饰能力起到防治动脉的粥样硬化症作用。凌艺辉[9]等将大鼠创建动高血脂脉粥样硬化模型,实验组给予20、60、180mg/kg大豆异黄酮喂养60d,实验结束发现小鼠高血脂状态有缓和,并提高机体抗氧化酶活性,进而保护动脉内皮,且能抑制肝脏指数增加及肝脏中甘油三酯升高,从而能预防绝经妇女动脉粥样硬化的形成。

3大豆异黄酮对脑血管的作用

3.1大豆异黄酮对脑缺血的作用

脑缺血是脑的短暂性血液供应不足并出现并发症,也叫做短暂性脑缺血发作,是一种非常常见的急性脑管疾病。赵士弟等[10]创建全脑缺血再灌注大鼠模型,观察大豆异黄酮预处理组灌胃120mg/(kg•d)对脑缺血1h、再灌注1h脑细胞凋亡率的影响。发现其可减轻大脑皮层细胞的形态损伤,并降低了脑细胞的凋亡率。其作用机制是抑制线粒细胞色素c蛋白的下游信号蛋白———胱天蛋白-9和胱天蛋白酶-3的活性,从而降低脑组织损伤。么晓轶等[11]把小鼠两侧的卵巢切除掉,然后每日灌胃大豆异黄酮60、120mg/kg,一个月之后创建大脑缺血再灌注模型。然后运用原位末端标记法来检测神经细胞凋亡,采用原位杂交技术观察钙蛋白酶mRNA的表达情况,观察的同时比较各组钙蛋白酶的活性变化情况。实验显示大豆异黄酮能够让脑缺血再灌注后神经细胞凋亡减弱,可能是通过调整钙蛋白酶mRNA表达程度,降低钙蛋白酶的活性进而达到了神经保护的作用。常虹等[12]用雌雄小鼠建立大脑中动脉栓塞模型,实验组给予大豆异黄酮20、50mg/(kg•d),维生素E20mg/(kg•d)。结果表明大豆异黄酮是通过提高机体的抗氧化能力来对抗脑缺血。

3.2大豆异黄酮对阿尔茨海默病的作用

目前中国患得阿尔茨海默病的老年人越来越多,有效预防与治疗阿尔茨海默病从而提高老年人生活质量成为研究热点之一。蔡标等实验[13]采用β-淀粉样蛋白双侧海马注射大鼠创建阿尔茨海默病模型,观察其记忆能力变化采用Morris水迷宫实验,测定大鼠海马组织蛋白激酶G含量采用ELISA法,观察大鼠海马组织RAF-1表达采用免疫组化法。结果表明大豆异黄酮可改善阿尔茨海默病大鼠的记忆能力,降低海马组织蛋白激酶G含量以及海马组织Raf-1的表达。范红艳[14]等用大鼠创建衰老模型,以灌胃方式给予大豆异黄酮100、200、400mg/kg6周,通过Mor-ris水迷宫观察大鼠的记忆能力,实验发现大豆异黄酮中、高剂量组可改善脑组织中超氧化物歧化酶、钠钾ATP酶和钙ATP酶活性,降低血清中一氧化碳的含量。表明大豆异黄酮可改善衰老大鼠的学习以及记忆能力,提高免疫力,但并不能恢复正常水平。

4大豆异黄酮对癌症的作用

4.1大豆异黄酮对乳腺癌的作用

乳腺癌为多因素诱发所致的恶性肿瘤。众多研究表明大豆异黄酮不能单一地有效治疗乳腺癌。但陶梦华等[15]对上海女性乳腺癌与饮食习惯发生的风险病例对照研究表明,常吃鲜豆类女性发病率明显降低,提示大豆异黄酮对乳腺癌的发生有保护作用。Wu[16]等关于新加坡人食用豆制品对乳腺癌发病影响的研究表明,每日摄入10mg的大豆异黄酮可有效地防治乳腺癌。封传悦[17]等采用Meta分析方法,对近10年来国内外发表的关于大豆异黄酮摄入与乳腺癌发生风险的病例对照研究资料进行分析。结果表明大豆异黄酮摄入是乳腺癌发生的保护性因素,常进食者乳腺癌发生风险降低。林成招[18]等创建大鼠乳腺癌模型,分别给50mg/L大豆异黄酮及15mg/L染料木素进行防御性治疗。结果表明大豆异黄酮能够通过抑制磷酸二酯酶的活性导致胞内cAMP浓度升高,从而激活大鼠乳腺癌细胞内cAMP/PKA信号途径。

4.2大豆异黄酮对前列腺癌的作用

前列腺癌为男性恶性肿瘤,发病率排行第一位,尤其是中老年男性发病率尤为高,严重影响患者的健康,大大降低其生活质量。前列腺癌的发生与遗传因素有很大关系,同时与性活动、饮食习惯也有很大的联系。调查表明,性活动频繁者患前列腺癌的风险急剧增加,同时长时间食用高脂肪饮食以及种族、地区等因素也与前列腺癌患病有很大的关系。Clubbs等[19]发现用添加不同剂量染料木黄酮的饲料喂养前列腺癌模型小鼠,对前列腺癌细胞增殖分化有抑制作用,并呈现显著剂量关系。诱导细胞凋亡也是治疗前列腺癌的重要手段。研究发现[20],染料木黄酮、槲皮素、鹰嘴豆芽素A单独或联合使用,可以抑制凋亡蛋白Bcl-2及增加BaxmRNA的表达,促进细胞凋亡的最佳浓度为25μmol/L。

4.3大豆异黄酮对食管癌的作用

食管癌是常见的消化道肿瘤,其致病诱因主要为亚硝胺、真菌以及维生素缺乏等。据调查,我国属于高并发地区,并且男性多于女性。段红[21]等运用产气袋法制造缺氧条件,用MTT法检测常氧和缺氧条件下药物效应。结果表明大豆异黄酮对人食管癌细胞生长有抑制作用,其抑制作用可能通过阻抑细胞周期进程、上调Fas蛋白表达从而诱导食管癌细胞凋亡而实现的。缺氧条件下大豆异黄酮抑制作用增强,抑制低氧诱导因子1α的表达可能是其重要机制。马吉祥等[22]建立人食管癌EC-7906裸鼠移植瘤模型,采用大豆异黄酮(40、80、160mg/kg)进行瘤旁注射。结果表明大豆异黄酮对人食管癌EC-7906裸鼠移植瘤具有抑制作用,通过下调bcl-2的表达和上调bax的表达而诱导食管癌移植瘤细胞发生凋亡。

5大豆异黄酮对热应激的作用

热应激指在高温环境中机体对热环境提出的任何要求所做的非特异性生理反应的总和。一般认为,大豆异黄酮可作用下丘脑-垂体-靶器官,能与下丘脑、垂体等雌二醇受体不同程度结合,从而影响动物神经内分泌系统的性腺轴和生长轴。有研究者给25~30d断奶大鼠喂100mg/kg大豆异黄酮20d,结果显示,雄性大鼠睾丸组织的睾酮和生长激素含量分别明显提高,血清睾酮和生长介素也分别明显提升,表明大豆异黄酮对热应激下生长因素有直接的影响[23]。郭振慧[24]等选用健康、性欲旺盛的公兔给予四组剂量分别为3、4、5、6mg/kg大豆异黄酮在19~22℃、26~29℃、30~33℃环境中各10d,采用数字摄像机及图像处理系统观察睾丸曲细精管变化,采用动物精子分析仪检测各阶段精液品质。提示大豆异黄酮能明显缓解热应激对公兔睾丸的损伤,提高精液品质,在公兔日粮中添加量以6mg/kg为宜。

6大豆异黄酮的抑菌作用

很早以前就有记载可用大豆治疗肠炎,这也引起了广大学者的关注。谢明杰[25]等发现,大豆异黄酮对金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、蜡状芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、白念珠菌、米曲霉、枯草杆菌、李斯特菌、犁头霉菌等多种菌株均有抑菌效果。井乐刚[26]等采用0.3、0.6、0.9g/L的大豆异黄酮提取液进行抑菌实验,结果表明,大豆异黄酮对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和啤酒酵母都有一定的抑菌效果,并且随着大豆异黄酮浓度的增加,它的抑菌作用也增强。Ulanows-ka[27]等用同位素标记法研究大豆异黄酮抑菌机制,发现染料木素能影响DNA、RNA以及蛋白质的合成,从而起到抑菌效果。Hyunki[28]等研究发现染料木素对金黄色葡萄球菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、肠杆菌、鸟分枝杆菌、李斯特菌、裴氏着色霉具有明显的抑菌效果。其抑菌的作用机制主要是通过破坏细胞壁及细胞膜的完整性、抑制蛋白质的合成、抑制糖异生以及减少遗传物质的合成来实现。

7大豆异黄酮对免疫功能的影响

动物体内的免疫方式包括细胞免疫、体液免疫以及非特异性免疫。戴汉慧[20]等以雌性小鼠制造衰老模型,分为D-半乳糖高、中、低剂量组以及大豆异黄酮高、中、低剂量组,连续给药30d。结果表明:模型组以及大豆异黄酮中、低剂量组的脾脏系数明显低于高剂量组。提示高剂量大豆异黄酮可以提高小鼠巨噬细胞的吞噬功能。Baeza[29]等喂养老年小鼠5周大豆异黄酮,研究发现自然杀伤细胞活性和淋巴组织增生均较空白对照组有显著提升。Sakai[30]等研究其机制发现,大豆异黄酮在体内有较强免疫应答,通过自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞淋巴因子以及T淋巴细胞产生的细胞因子产生免疫应答。Wang[31]等研究发现,大豆异黄酮可促进伴刀豆球蛋白诱导T淋巴细胞产生白细胞介素-2和白细胞介素-3,从而影响机体免疫。诸多研究表明,大豆异黄酮可以调节免疫系统,增加免疫活性,主要从非特异性免疫、细胞免疫与体液免疫来完成免疫应答。综上所述,大豆异黄酮具有抗骨质疏松、抗动脉粥样硬化、抗脑缺血、抑菌、抗热应激、增强机体免疫力作用、抗肿瘤、改善学习记忆能力等药理作用。大豆异黄酮来源于植物,分布较广泛,作用强,副作用少,有很好的开发前景。

作者:隋雨婷 李乐乐 刘俊业 江素鑫 范红艳 单位:吉林医药学院

浅谈大豆异黄酮药理作用研究进展

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