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香叶木素药理作用研究进程

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摘要:香叶木素是天然黄酮类化合物的一种,存在于菊花、留兰香、蜘蛛香等天然药物和柠檬、柑橘、花生等果实中,具有多重生物活性,如抗炎抑菌、抗氧化、抗肿瘤等,可以用来治疗肝、肺、肾、眼、神经系统疾病。文章综述近年来香叶木素药理作用方面的研究。

关键词:香叶木素;药理作用;研究进展

香叶木素是天然黄酮类化合物的一种,化学名称为3',5,7-三羟基-4'-甲氧基黄酮。香叶木素为黄色粉末,熔点为256~258℃,分子式为C16H12O6,分子量为300.26。可溶于甲醇、乙醇等有机溶剂。香叶木素在自然界中分布广泛,主要以游离型或糖苷型存在,存在于菊花、留兰香、蜘蛛香等天然药物和柠檬、柑橘、花生等果实中。目前关于香叶木素的研究相对较少,主要集中在抗肿瘤方面,文章归纳总结香叶木素的药理作用,以便为将来的研究提供帮助。

1抗氧化作用

香叶木素作为天然黄酮类化合物之一,具有强烈的抗氧化作用。邹淑君等证明香叶木素对DPPH•、O2-•具有一定的清除作用。且随着浓度的增加,清除率呈上升趋势,即呈现量效关系[1]。卫强等比较加入香叶木素前后含有1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基(DPPH•)的95%乙醇溶液在517nm波长下吸光度值的变化,发现加入香叶木素后,溶液吸光度值减小,说明香叶木素与DPPH•的单电子配对,溶液中的DPPH•浓度才降低,证明香叶木素具有清除DPPH•自由基能力,抗氧化活性较强,且活性强于VitC[2]。香叶木素通过抑制细胞内活性氧(ROS)生成可以有效地减弱偶氮二异丁脒盐酸盐(AAPH)诱导的红细胞溶血度和氯化铜(CuCl2)诱导的等离子体氧化,显著地恢复AAPH诱导的细胞内抗氧化酶(SOD、GPx、CAT)活性到正常水平,同时抑制细胞内丙二醛(MDA)的形成[3]。因此,香叶木素在细胞内具有抗氧化作用,机制与非酶和酶的防御系统有关。

2抑菌作用

在全球范围内,越来越多的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在治疗上的选择有限,天然化合物已被证明对MRSA具有抗菌作用。香叶木素对MRSA菌株没有直接的抗菌活性,然而,香叶木素显著抑制MRSA丙酮酸激酶的活性,且呈剂量依赖性,这可能导致ATP的缺乏,影响到细菌射流泵,使香叶木素对MRSA产生抑菌作用[4]。金黄色葡萄球菌是一种重要的致病菌,它产生的细胞毒素-溶血素(Hla)能引起组织损伤,并在这种病原体的毒性中发挥关键作用。主要在柑橘类水果中的香叶木素显示抗金黄色葡萄球菌的活性,使培养液中的Hla以浓度依赖的方式减少。金黄色葡萄球菌和A549上皮细胞共培养系统的细胞毒性分析表明,这种抑制对金黄色葡萄球菌介导的损伤具有显著的保护作用[5]。因此,香叶木素通过减轻Hla引起的组织损伤发挥抗菌作用。

3抗肿瘤作用

在人类乳腺上皮癌细胞系MCF-7细胞中,香叶木素的处理使细胞中细胞色素P4501A1(CYP1A1)的活性呈剂量和时间依赖性的增加。通过增加CYP1A1mRNA的含量,香叶木素增加了CYP1A1基因的转录。香叶木素使CYP1A1基因转录和活性增加,抑制CYP1A1酶活性,从而抑制致癌物的激活[6]。姚亮亮等[7]发现香叶木素在体外实验能通过激活JNK细胞凋亡通路抑制MCF-7细胞的增殖及促进细胞凋亡。香叶木素抑制乳腺癌MDA-MB468和正常乳房MCF-10a细胞的增殖,发现这种化合物对癌细胞是有选择性的,对正常乳腺细胞有轻微毒性,并且使MDA-MB468细胞在G1期阻滞[8]。从传统中药中提取的香叶木素已被发现具有抗癌活性。与对照组相比,香叶木素抑制肿瘤生长,显著增加胸腺的重量。同时,香叶木素呈剂量依赖性的升高小鼠血清IL-2水平,显著降低TNF-α、TGF-β1、IL-10水平,降低Fas和FasL表达[9]。通过抑制胸腺淋巴细胞凋亡,促进更多胸腺淋巴细胞增殖,香叶木素保护胸腺组织抵抗肿瘤生长,其机制与减少胸腺细胞凋亡和fas-fasl相关途径密切相关。肝细胞癌(HCC)是一种恶性肿瘤,是世界上第五大最常见的男性癌症和第九名女性癌症。在肝癌HepG2细胞中,香叶木素治疗导致p53依赖性凋亡通路的激活,抑制NF-κB信号通路,下调Notch3受体。香叶木素通过下调Notch3受体的表达来抑制NF-κB信号通路,激活p53信号通路,引发细胞凋亡[10]。香叶木素上调P53和CYP1A1/CYP1A2蛋白;PFT-α(p53抑制剂)添加进入细胞后,P53水平下调伴随着CYP1A1/CYP1A2上调。由于p53信号通路阻断,香叶木素诱导的细胞凋亡被逆转,P53酶、细胞色素P450CYP1A的调控对香叶木素治疗HepG2细胞的抗癌活性起着重要的作用[11-12]。各种类型的肿瘤都被称为超表达酶,属于细胞色素P450的CYP1家族。

在人肝癌细胞株HepG2中细胞,香叶木素对HepG2细胞的抗增殖作用归于G2/M期的阻塞,伴随着对磷酸酶-信号调控激酶(p-ERK)、磷酸-c-junN-末端激酶、p53和p21蛋白的上调。应用CYP1抑制剂α-萘黄酮可以逆转G2/M阻滞、p53、p-ERK蛋白的上调。这些数据为细胞色素P450CYP1A酶的肿瘤抑制作用提供了新的证据,并进一步证实了P450的激活增强了香叶木素的抗癌活性[13]。杨阳等[14]发现香叶木素通过p53及线粒体凋亡通路下调Bcl-2的表达,上调Bax、Cleaved-caspase3、Cleaved-caspase8、Cleaved-PARP、Bak。证明香叶木素能以时间-浓度效应抑制人肝癌HepG2细胞的活力、促进细胞凋亡,影响细胞周期蛋白的表达从而促使细胞周期阻滞于G2/M期,促使肝癌细胞HepG2的生长阻滞。在HepG2细胞中香叶木素明显抑制增殖,诱导细胞凋亡。通过调控HepG2细胞的mTOR通路,香叶木素触发自噬,随着自噬抑制剂BA1对HepG2细胞的治疗,BA1、Bax、Bak、p53等凋亡相关蛋白的表达显著降低,细胞活力在一定程度上得到恢复。因此,香叶木素可以通过调控mTOR通路抑制细胞增殖,诱导HepG2细胞凋亡[15]。在HCC细胞系SK-HEP-1和MHcc97H细胞中,香叶木素通过PKC/MAPK/MMP通路下调MMP-2/9的表达,从而抑制SK-HEP-1和MHcc97H细胞的迁移和侵袭[16]。香叶木素通过多重信号通路,促进肝癌细胞凋亡,抑制癌细胞的迁移和侵袭,预防肝癌及其转移。宋长山等[17]发现香叶木素对人肺腺癌H1299和A549细胞系有明显的增殖抑制作用,随着香叶木素浓度的增加,抑制率呈剂量依赖关系。可能与其阻滞细胞周期转换、增强T淋巴细胞功能及促进细胞凋亡有关。放射治疗是治疗癌症的有力工具,它具有保护正常组织的优势。然而,肿瘤的抗辐射性仍然是放射治疗的主要障碍,因此,探索有效的辐射敏化剂至关重要。从橄榄叶、柑橘类水果和一些草药中得到的香叶木素可以诱导细胞G1期的阻滞,从而提高耐辐射的A549肺癌细胞的放射敏感性,还抑制Akt信号通路的激活来抑制放射诱导的DNA损伤修复,Akt抑制剂(香叶木素,LY294002或MK-2206)和辐射能阻止A549细胞增殖[18]。说明香叶木素具有放射增敏性。

4神经系统疾病

在tau蛋白过度磷酸化和认知障碍的阿尔茨海默病(AD)小鼠模型中,口服香叶木素减少脑β淀粉样蛋白(Aβ)低聚物的水平,增加抑制性糖原合成酶激酶3(GSK-3β)磷酸化,同时选择性地降低γ-secretase活动、Aβ变性、tau蛋白过度磷酸化和体外微胶质细胞的促炎作用[19]。因此,香叶木素被认为具有治疗AD的作用。

5眼科疾病

香叶木素可保护阿霉素(ADR)诱导产生的视网膜细胞损伤,有效地减少ADR介导的SD大鼠、人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)的增殖抑制作用,减少细胞凋亡。香叶木素抑制ARPE-19内ADR诱导的氧化应激、DNA损伤和线粒体损伤,减少ROS水平,增加细胞内GDH水平,明显逆转由ADR引起的ARPE-19细胞Bcl-2蛋白的表达[20-21]。因此,香叶木素通过抗氧化作用减少DNA的损伤、降低ARPE-19细胞氧化应激所致的凋亡而起到对视力的保护作用。

6肝脏疾病

在柑橘类水果中,香叶木素具有抗炎和抗氧化作用。在蛙皮素诱导的急性胰腺炎(AP)小鼠模型中,香叶木素的预处理显著降低了血清淀粉酶和脂肪酶的水平,组织学损伤,肿瘤坏死因子(TNF-α)的分泌,白介素(IL)1β、IL-6、髓过氧化物酶(MPO)活性,胰蛋白酶原激活肽(TAP)水平,诱导一氧化氮合酶(iNOS)的表达,激活NF-κB信号通路[22]。因此,在未来治疗AP的临床试验中,香叶木素可能成为一种新的治疗药物。在脂多糖/d-半乳糖(LPS/d-galn)诱导建立的急性肝衰竭(AHF)小鼠模型中,香叶木素降低了死亡率,抑制肝细胞凋亡,阻断了组织病理改变和肝损害的发展,抑制了炎症介质和细胞因子的水平。此外,香叶木素阻止IKK、IκBα和NF-κBp65在NF-κB信号通路中磷酸化的表达,JNK和p38在MAPK信号通路中磷酸化的表达。在体外,香叶木素清除自由基。因此,通过抗氧化作用抑制NF-κB信号,减少炎性介质和细胞因子,抑制肝细胞凋亡,香叶木素对小鼠的内毒素诱发急性肝衰竭具有保护作用[23]。

7肺部疾病

急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见的弥漫性肺炎症临床综合征,死亡率高,治疗方法有限。由于其抗氧化和抗炎作用,长期以来,香叶木素一直被认为是中草药的活性成分。在lps诱导的ALI模型,香叶木素进行预处理可以有效地缓解肺组织病理学变化,还降低了肺泡灌洗液(BALF)中肺湿/干比,以及总蛋白水平、炎性细胞浸润和促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的生产过剩。此外,LPS诱导增加的MPO、MDA和ROS水平也被香叶木素所抑制。此外,香叶木素显著增加了Nrf2及其目标基因HO-1的表达,并阻断了肺组织中NLRP3炎症体的活化,这可能是香叶木素保护作用的核心。体外实验也显示了香叶木素激活Nrf2和HO-1,同时抑制了RAW264.7和A549细胞中NLRP3的炎症。通过激活Nrf2和抑制NLRP3炎症体,香叶木素对LPS诱导的ALI具有保护作用[24]。上皮-间质转化(EMT)在哮喘、肺纤维化等呼吸道疾病的修复中起着关键的作用。在人类支气管上皮细胞(HBE)中,转化生长因子-β1(TGF-β1)提高EMT和ROS生成,香叶木素显著抑制TGF-β1诱导增加的细胞迁移和神经钙黏素钙、钙黏蛋白、肌肉肌动蛋白表达的改变。此外,香叶木素抑制TGF-β1诱导的细胞内ROS生成、PI3K/Akt和MAPK通路,下调NOX4,上调SOD、过氧化氢酶表达。证明香叶木素通过抑制ROS的生成和灭活PI3K/Akt和MAPK通路减轻TGF-β1诱导的EMT,来减少气道重塑和成纤维化的过程[25]。支气管哮喘是最常见的过敏性疾病之一,其特点是气道高反应(AHR)、炎症和重塑。在卵清蛋白(OVA)诱导的慢性哮喘BALB/c小鼠模型中,香叶木素明显缓解了哮喘小鼠肺内炎性细胞浸润、杯状细胞增生和胶原沉积,显著降低了这些动物的AHR。此外,香叶木素显著抑制了平滑肌肌动蛋白链的表达,表明了香叶木素对气道平滑肌细胞(ASMCs)的有效抗增殖作用。香叶木素减弱MMP-9、TGF-β1、VEGF水平,表明气道重塑的缓解可能是由于这些蛋白质的减少[26]。香叶木素通过抗炎、抗氧化作用及触发不同的信号通路,减轻肺组织病理学变化,缓解EMT、支气管哮喘、肺损伤等呼吸道疾病。

8肾脏疾病

肾缺血/再灌注(I/R)诱导的急性肾损伤在临床实践中仍是一个棘手的问题。虽然肾I/R损伤的确切分子机制尚未完全了解,但肾I/R损伤的有害进展包括炎症、凋亡和氧化应激。香叶木素预处理减少了急性肾损伤的炎症反应和肾小管细胞凋亡,明显增加了抗氧化蛋白的表达。香叶木素的肾脏保护作用涉及抑制Nf-κB的表达和线粒体凋亡途径以及激活Nrf2/HO-1途径[27]。因此,香叶木素可以改善肾缺血/再灌注后的肾损伤。

9其他

香叶木素是柑橘类和橄榄叶中常见的一种黄酮,在MDCK肾细胞中培养后,香叶木素引起了细胞内ATP水平的显著升高;香叶木素也增加肾脏和肝脏细胞内的ATP水平,抑制糖酵解或柠檬酸循环不会降低观察效果,ATP合酶的抑制作用完全消除了香叶木素诱导的ATP水平升高;香叶木素能够完全扭转霉菌毒素、赭曲霉毒素A的ATP消耗效应[28]。因此,香叶木素可以对某些毒性物质产生的ATP耗竭产生积极影响。干细胞因子(SCF)与同源受体c-kit的相互作用与黑色素细胞的生存和成熟密切相关。研究发现,从菊花中分离出的香叶木素、芹菜素、金合欢素和木犀草素等类黄酮在酶和细胞水平上都能抑制c-kit。此外,这些黄酮类化合物还能显著地抑制人类原发性黑色素细胞的增殖,而不含毒性,抑制紫外线(UVB)辐照调节黑色素的合成。菊花提取物和香叶木素有可能抑制SCF-/UVB诱导的黑色素生成,并可作为抗色素沉着剂发展[29]。香叶木素作为一种天然黄酮类化合物,具有抗炎抑菌、抗氧化、抗癌作用,可以用来治疗神经系统、眼科、肝脏、肺脏、肾脏等疾病,具有极大的研究价值和潜力。目前关于香叶木素的研究局限于细胞和动物实验,某些药理作用和机制尚未研究透彻,未来需要进一步的研究才能服务于临床。

作者:马纳1,李亚静1,范吉平2 单位:1.中国中医科学院眼科医院,2.中国中医药出版社

香叶木素药理作用研究进程责任编辑:张雨    阅读:人次