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网络药理学的运用

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中药是复杂化学体系,中药的疗效是中药的化学物质作用于人体,使机体的生理机能或生化反应发生变化的复杂过程。一般认为,中药具有“多成分、多靶点、低亲和力、低选择性”作用特点,如何用现代语言阐释中药的药效物质基础和作用机制一直是研究的难点和关键点。近年来,网络药理学是通过网络方法来分析药物、靶点和疾病之间的相互关系[1-2],已经逐步取代了以往单一“基因-疾病-药物”的传统新药研发思想。目前网络药理学已经成为新药研发理论方法的一个研究热点[3-5],并且受到中医药学者的高度关注,积极探索网络药理学的技术和方法应用到中药研究。但是,笔者认为,中药网络药理学必须结合中药本身的特点,加强中药体内ADME过程研究,明确中药的入血成分及其达靶成分,然后通过网络药理学阐释其药理作用及其作用机制,从而用现代技术诠释中药的药效物质基础及其作用特点。

1网络药理学的概况

在过去的10多年中,新药研发的失败率不断增高,面临困境[6],这不是技术问题,而是哲学问题,与疾病相关单靶点高选择性药物设计的主导思想是同时发生的。随着现代生命科学技术的发展,人类对疾病的生物学本质认识不断深化,西方医药界逐渐认识到多基因、多环境因素及其相互作用引起的复杂性疾病。2007年,AndrewLHopkins提出了网络药理学,将成为新药研发领域里新的发展方向[7-8]。网络药理学是在系统生物学和多向药理学快速发展的基础上建立起来的,它是在生物网络中各生物实体(疾病、表型、基因、靶标、药物等)相互作用的基础上,通过系统分析方法,观察药物对生物网络的作用和影响,使药物的研发更能针对疾病的实际情况,提高研发成功率。

网络药理学理解复杂的生物系统不仅仅需要实验,同样也需要计算方式的支撑。计算方法能够使网络药理学在复杂生物相互作用网络中获取整体、机制性信息,并能够发现新药靶标以及特效药的组合。尽管在网络药理学中的计算方法还处于实用建模和理论探索阶段,但是它已经为制药业面临的关键科学问题提供了一个很好的基础。网络药理学概念出现比较晚,但是其内涵已经在药理学实际应用中出现,作者概括了药物靶标识别、疾病关联基因发现等方面的研究,总结其方法主要有5个类型的计算方法:网络拓扑分析、靶标准则分析、分类分析、聚类分析和回归模型分析。

网络药理学采用文本数据挖掘(textmining)、知识发现(knowledgediscoveryofdatabase,KDD)、网络分析(networka-nalysis)等技术探索生物实体之间潜在的未被发现的关系,如构建疾病靶标的二部图网络,其中节(顶)点(vertex)代表疾病或靶标,边(edge)代表节点间的相互作用关系,即若2个节点以边相连,则其具有某种特定的关系,反之,则认为无相互作用或潜在未被发现关系。这种靶标网络体系具有评价疾病的发生发展状态,药物对疾病靶标网络的干预与影响预测等功能。网络药理学多以生物学数据库为处理对象,如在蛋白质相关的HPRD[9],BIND[10-11],DIP[12]等;与遗传、性状及其基因相关的OMIM[13];药物研发方面的DrugBank[14]。

网络药理学采用这些生物学数据库,能够从系统生物学角度,理解“疾病表型-基因-靶点-药物”相互作用网络的基础上,通过计算分析方法,来观察药物对病理网络的干预与影响,使研发的新药更接近于疾病的实际情况。它对人类疾病的认识具有系统性、动态性以及相互作用等特点,药物干预机体靶点,调节机体平衡,从而达到治疗作用。

2中药网络药理学的概念及其特点

传统中药强调“药有个性之特长,方有合群之妙用”的组合应用形式,重视“君臣佐使,七情合和”的组合效果,中医药被认为是古老又经典的系统生物学[15-16],开展中药网络药理学的研究能够明确中药的药效物质基础和作用机制,提高中药的研究水平。中药网络药理学既需要借鉴网络药理学的技术和手段,又需要结合中药本身的特点。相比较西药而言,中药具有2个特点:一是中药具有针对证候进行治疗的特点。但是,网络药理学是西方学者提出来的,它是以现代医药学数据库为基础,通过网络方法进行构建的。所以进行中医药与现代医学进行嫁接是中药网络药理学的一个桥梁,病症结合是一个行之有效的方法。二是中药具有多成分综合作用的特点。中药常用的用药形式是方剂,由成百上千个化合物组成。但是,中药大多数是口服制剂,必须经过吸收、分布、代谢、排泄过程,即ADME过程,到达靶标器官、靶组织而发挥作用。有些化学成分在体外药理活性必经强,但是由于生物利用度很低,在体内很难达到有效治疗浓度,有些成分经过肠内菌或者肝脏代谢以代谢产物发挥作用。所以,网络药理学必须与体内ADME过程相结合,才能更好提高中药的研究水平和切合中药的实际情况。

3基于体内ADME过程和网络药理学的中药现代研究思路

中药在中国以及亚洲地区被广泛应用,也引起世界广泛关注。但是,中药研究仍然面临许多困境和问题,其中2个问题最关键:一是药效物质基础不明确,二是药理作用及其作用机制不清楚。两者之间相辅相成,相互促进,只有明确药效物质基础,才能更好的阐释其药理作用及其作用机制,只有明确药理作用才能更好的辨识有效成分。作为中药的药效成分应该具有2个方面的属性:一是具有药理作用或者与药理作用相关联;二是该成分在体内具有适宜的药代动力学特征。网络药理学与体内ADME过程相结合对开展中药药效物质基础及其作用机制是一条确实可行的途径,其研究思路见图1。中医药最常用的用药形式是方剂,由君、臣、佐、使组成,是十分复杂的化学体系,通过化学分离、分析的方法研究中药方剂的化学成分,包括定性、定量分析等,建立方剂的化学成分信息库。20世纪90年代,我国学者王喜军教授认为入血的成分才真正是中药的有效成分,提出“中药血清药物化学”的研究方法[17],关注中药在体内的移行成分,并迅速得到了广大学者的广泛认可。对于中药方剂,通过高通量的定性、定量分析获得外源性药物本身及其所有代谢产物随时间和空间(各个组织)的动态变化情况,药物及其代谢产物各种代谢途径、方式的信息和药代动力学的各种参数等,研究方剂的体内ADME过程,获得方剂的代谢指纹,明确入血成分(包括原型成分及其代谢产物)以及到达靶器官、靶组织或者靶蛋白的成分,即达靶成分。但是,如果这些成分没有合适的药代动力学特征,例如生物利用度很低,没有达到最低有效浓度,或者消除太快,很快被排泄,对于这些成分很难被认为是有效成分。所以必须进行药代动力学的特征分析,获得具有适宜的药代动力学特征的入血成分和达靶成分(包括原型成分及其代谢产物)即药代标示物(PK-marker,PK-M)[18]。然后,对以生物学医学数据库为处理对象,通过文本数据挖掘、知识发现、网络分析等技术构建与疾病/证候的相关的网络靶标。再次,对药代标示物进行计算机靶标的虚拟筛选,与方剂治疗病症/疾病的网络靶标进行分子对接,评价药代标示物对靶标蛋白的作用位点及其作用力,从而预测方剂对疾病靶标网络的干预与影响等功能,有效阐释方剂的药效物质基础及其作用机制。

4中药ADME研究内容介绍

4.1计算ADME高通量筛选中药是一个十分复杂化学体系,基于体内过程发现中药的有效成分群是一条确实可行的途径,通过计算的方法进行虚拟筛选,进行有效成分群辨识是一个简单快捷的方法之一。药物的药代动力学性质是与其理化性质密切相关的,Lipinski等[20]早在1997年根据化合物的结构及理化性质总结预测药物口服吸收的“五倍律”定律。Ekins等[21]曾在220届美国化学年会的报告中总结了当前应用计算机构建的预测化合物ADME性质的一些模型,其中包括StephenJohnson应用回归树和神经网络方法构建的预测药物血清蛋白结合的模型,WilliamEgan应用统计模式识别方法预测药物的被动小肠吸收,BerndBeck用半经验定量方法构建的预测药物血脑屏障通透性的模型等,但这些方法的一个共同不足就是都是基于化合物的二维结构来预测。从化合物的分子场中相互作用的能量计算出化合物的性质,并将此方法应用于根据化合物的三维(3D)结构计算预测其理化性质及药代动力学性质是一种全新的方法[22]。VolSurf软件就是将从化合物的3D结构图中提取的相关信息,转换成几个容易理解和解释的描述符(参数),用这些描述符来构建一个用化合物的3D结构解释其生物学行为的多变量预测模型[23]。通过计算进行中药的ADME虚拟高通量筛选,为中药药物代谢物组学研究提供预测,使之研究更有针对性和目的性。

4.2体内过程的试验研究

4.2.1血清和组织药物化学日本学者田代真一基于“人体胃肠道中寄生菌群能够通过水解苷类物质获得能量来源,中药产生生物活性的成分可能是中药经过菌群代谢之后的产物”的想法,提出了“血清药物化学”的概念[24],我国学者对“中药血清药物化学”进行系统研究。中药血清药物化学正是通过研究中药或复方口服后被吸收入血的各个移行成分,来间接、快速地筛选有活性的药效成分,探明移行成分与传统疗效的相关性,同时对阐明中药及复方的作用机制、生物转化和代谢等过程,以及对药理、毒理的进一步研究有一定的辅助作用[25]。王喜军等[26]对茵陈蒿展开研究,发现其给药血清中主要药源性物质6,7-二甲氧基香豆素,并通过药效学试验发现其具有利胆、抗炎、利尿、降血脂等药效,从而证明其是茵陈蒿的有效成分。中药组织药物化学研究,分析达到靶器官的移行成分,并对了解药物浓度高、蓄积时间长的组织和器官,以及在药效或毒性靶器官的分布等。通过对血清和组织中移行成分与疾病的网络靶标进行分子对接,有利于从网络药理学角度,系统的阐释中药的药效物质基础和作用机制。

4.2.2多成分的药代动力学研究中药药代动力学起步较晚,多成分药代动力学研究一直是中药研究的难点问题之一。靶标分析是中药药物代谢物组学研究的常用方法,尤其是对在中药中大量存在、具有合适的药代动力学特征以及具有与药效相关的药理活性的化学成分,即对药代标示物[19]进行药代动力学研究,对用它们表征复方制剂在体内吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律及其体内时量关系、时效关系,并用数学模型提供药代动力学参数。同时整合药代动力学是中药药代动力学研究方向,整合机制研究是难点,笔者认为以“组效关系”[27]为核心开展整合机制研究将会突破这个难点。通过这些研究,可为药物的初步筛选、剂型设计、质量评估及给药方案的制订提供依据,可合理地指导临床用药,同时药动学研究对复方的组方、药物作用机制及药物相互作用等也可提供基础和依据。

5展望

网络药理学为中医药研究指明了方向,中药网络药理学研究需要借鉴网络药理学的技术和手段,又需要注重中药本身的特点,证候网络靶标与中药化学成分的体内过程将成为关键点。中药药物代谢组学与网络药理学结合进行中药研究,有利于明确被吸收入血和到达靶标成分(包括原型成分和代谢产物),有利于辨识中药的有效成分和阐释中药的作用机制,阐释中药的“组效关系”及其方剂配伍规律,有助于中药新药设计[28]及其研究开发,有利于为组分中药[9]的研究发展提供理论依据,为中药现代化研究发展指明了方向,有利于采用网络药理学进行中药候选药物研发成药性的早期预测,进行早期成药性评价,提高药物研发的成功率,减少研发的风险和成本。

网络药理学的运用责任编辑:xchen1    阅读:人次