微乳形成机理及制备研究范文

微乳（microemulsion）是由Hoar和Schulan在上世纪四十年代提出的[1]，目前公认的最好定义是由Danie-lesson等人[2]提出的，即“微乳是一个由水、油和双亲性物质组成的、光学上各相同性、热力学上稳定的溶液体系”。通常微乳为澄清、透明或半透明的分散体系，液滴粒径一般为10～100nm，而乳状液一般大于100nm。与普通的乳状液相比，微乳在多方面具有优势:是热力学稳定的分散体系，质点很小且大小均匀；具有很高的稳定性，放置长时间不分层、不破乳，即使放在100个重力加速度的超速离心机中旋转数分钟也不会分层，而宏观的乳状液则会分层；油/水界面张力可降至超低10-3～10-4mN·m-1，甚至不可测量，而普通的油/水界面张力在加入表面活性剂后仅可从70mN·m-1降至20mN·m-1。按照微乳结构中油、水比例的不同将微乳分为三种:水包油型（O/W）、油包水型（W/O）和油水双连续型（bicontinue）。微乳是由油相、水相、乳化剂及助乳化剂在适当比例自发形成的一种热力学稳定的油水混合系统。微乳作为药物载体可用于口服液体制剂、经皮给药制剂、眼用制剂和注射剂中，主要具有以下几个优点：①呈各向同性的透明液体，热力学稳定，且可以过滤，易于制备和保存。②可同时增溶不同脂溶性的药物。③药物分散性好，利于吸收，可提高药物的生物利用度。④可延长水溶性药物的释放时间。⑤对于易水解的药物，采用油包水型微乳可起到保护作用。⑥低黏度，注射时不会引起疼痛[3～5]。

1形成机理

微乳形成机理的理论有多种，目前较为成熟的有以下三种。界面张力理论[6]认为在微乳的形成过程中界面张力起着重要作用，由于乳化剂和助乳化剂的加入使油水界面张力降低很多，甚至达到负值，从而使油水界面自动扩大而形成微乳。Schulman和Prince[7]认为:油相和水相间存水、油膜两个界面（又称作双层膜），加入的助乳化剂能在油水二相间进行分配，促进了乳化剂在油水界面之间形成稳定的界面膜，并使油水二相界面扩大而形成微乳。界面膜最初为平板状，由于膜两侧压力不同，而向膜压高的一侧弯曲形成油包水（W/O）型或水包油（O/W）型微乳;两侧膜压相等时形成层状液晶。另一种胶束增溶理论则认为，微乳是油相和水相增溶于胶束或反胶束中，溶胀到一定粒径范围内形成的，增溶作用是微乳自发形成的原因之一。Mukherjee等人[8]则利用热力学方法求算微乳形成的自由能及其相转变的条件而支持热力学理论。这些理论因其各自局限性都不能完整地解释微乳的形成机理。

2制备方法

2.1HLB法

表面活性剂的HLB值对微乳的形成至关重要，一般认为表面活性剂的HLB在4～7时可形成W/O型微乳，在14～20时可形成O/W型微乳，在7～14时根据工艺条件可形成可转相的微乳。通常离子型表面活性剂的HLB值很高，需要加入中等链长的醇作为助表面活性剂或加入HLB低的非离子表面活性剂进行复配，经过试验得到各种成分间的最佳比例[9]。非离子表面活性剂可根据其HLB值对温度很敏感（在低温时亲水性强，在高温下亲油性强）的特点进行确定。随着温度升高，含非离子表面活性剂的体系会出现各种类型的微乳。当温度恒定时可通过调节非离子表面活性剂的亲水基和亲油基的比例达到所要求的HLB值[10]。

2.2盐度扫描法

当体系中油的成分、油-水体积比（通常为1）、表面活性剂与助表面活性剂的比例和浓度确定后，如果体系中盐度由低至高增加，往往会得到三种状态即Winso（rO/W型微乳液和剩余油达到平衡状态）；WinsorⅡ（W/O型微乳液和剩余水达到平衡状态）；WinsorⅢ（双连续型与剩余油和剩余水达到平衡状态）[11]。这是因为当体系中的盐量增加，水溶液中的表面活性剂和油受到“盐析”作用而析离，同时盐压缩微乳的双电层，斥力下降，液滴容易接近，含盐量增加，使O/W型微乳进一步增溶油的量，导致微乳液中油滴密度下降而上浮，从而形成新相。对于扫描法，若改变组成中其他成分，如改变油或醇的含碳数也能造成三种结构类型微乳液之间的相互转换[12]。

2.3利用乳化设备制微乳

微乳的制备是一个自发乳化过程，所需设备少、能耗小。但自发制备微乳同时也具有诸如微乳配方确定困难及使用的大量表面活性剂、助表面活性剂对产品性能具有许多不利影响等缺点。随着近年来乳化装置性能的不断改进和新的乳化设备的问世，使得依靠乳化设备制备乳化剂含量少、性能更佳的微乳成为可能。目前比较有效的乳化设备是高压均化器和微射流乳化器。日本有人[13]用高压均化器调制微乳，发现使用其他乳化装置不能调制的微乳液，通过使用高压均化器则成为可能;并且，由于高压均化器的使用，表面活性剂的用量大幅减少。微射流乳化器是利用微射流乳化技术，采用连续式混合、分散、乳化的办法，制得相体稳定、粒子细微均一的精细微乳。同常规乳化技术相比，可以大大降低乳化剂、分散剂的投入量，只需最低限度加热。

3鉴定与质量评价方法

[14]性状：透明或略带乳光的溶液，偏光显微镜下无双折射现象。离心法：采用3000r/min离心10min后，观察离心后是否分层及是否仍维持澄清、透明。如仍维持澄清、透明则可判定为微乳。染色法：取相同体积的微乳液2份，同时分别加入苏丹红染料和亚甲基蓝染料溶液各2滴，静置观察，如蓝色的扩散速度大于红色，则为W/O型微乳；反之则形成O/W型微乳；二者速度相同，则为双连续型微乳液。电导法：O/W型微乳应带电荷，W/O型微乳应不带电荷。折光率：按文献[15]规定方法恒温20℃测定。粒径：采用粒度分布仪测定微乳粒径。

4应用实例

廉云飞等[16]以油酸、CremorphorRH60、Labrasol和水组成微乳系统，通过伪三元相图确定O/W微乳区并筛选出最佳微乳处方，考察5种吸收促进剂对吲哚美辛原药及微乳的促渗作用。结果表明，微乳中CremorphorRH60与Labrasol的比例为1:2时，O/W微乳区最大。月桂氮酮是吲哚美辛微乳的最佳透皮促进剂，用量为5％时渗透速率为（73.52±2.30）μg·cm-2·h-1，24h累积渗透量可达1700μg/cm2。朱晓亮等[17]通过绘制伪三元相图考察不同（表面活性剂/助表面活性剂）值对利多卡因微乳区形成的影响，根据微乳区面积大小选择制备利多卡因微乳的最佳Km值，测定利多卡因微乳的粒径大小及粒径分布范围，测定利多卡因微乳的理化特性，对利多卡因微乳的形态及体系类型进行电镜观察。张建春等[18]选用油酸正丁酯和肉豆蔻酸异丙酯作为油相，聚山梨醇酯作为表面活性剂，正丁醇和正戊醇作为助表面活性剂，在制备三元相图的基础上，考察微乳的组分对微乳形成的影响，用HPLC法测定微乳中环磷酰胺的含量。张琰等[14]选用Volp25为表面活性剂，短链醇类作助表面活性剂与不同的油相，采用伪三元相图法筛选微乳处方，研究表面活性剂、助表面活性剂及油相等因素对微乳区形成大小的影响，考察了甘草酸二铵微乳的稳定性。陈菡等[19]通过溶解度实验、处方配伍实验和伪三元相图的绘制，以乳化时间、色泽为指标，筛选油相、表面活性剂、助表面活性剂的最佳搭配和处方配比，结果发现葛根素在微乳中的溶解度最高可达77.11mg/mL。

5微乳制剂的缺点

尽管在提高生物利用度方面有其独到之处，但其存在的问题不容忽视。首先，微乳中使用高浓度的表面活性剂和助表面活性剂，它们大多对胃肠道黏膜有刺激性，对全身有慢性毒性作用。因而一方面应努力寻找高效低毒的表面活性剂和助表面活性剂，另一方面可采用改良的三角相图法研究微乳形成的条件。通过优化微乳的工艺条件，寻找用最少的表面活性剂和助表面活性剂制备微乳的方法。另外，通过外力如高压乳匀机促使微乳形成减少表面活性剂和助表面活性剂的用量也是一个有效的办法。其次，微乳稀释往往会由于各相比例改变，使微乳破坏。因此，口服或注射后，微乳被大量的血液和胃液稀释后，如何保持微乳性质和粒径的稳定也是一个要解决的问题[20]。

6总结

微乳作为一种新的药物载体，稳定、吸收迅速完全，能增强疗效，降低毒副作用。其口服、注射、鼻腔给药、透皮给药均有很大潜力。随着研究的不断深入，微乳在药剂学领域将有更广阔的发展前景并将得到广泛应用，必将成为一种重要的药物传递系统。