浅谈支气管肺发育不良的治疗及预防范文

摘要:支气管肺发育不良(BPD)是导致新生儿死亡的重要原因之一,也是早产儿常见的慢性肺疾病。自1967年首次报道以来,五十余年过去了,但仍缺乏有效的治疗方法。高浓度氧、气压伤、容积伤和感染是导致早产儿发育不成熟肺损伤的重要原因,产前激素的应用及抗感染有利于降低早产的发生,早产儿生后积极的营养支持、限制液体入量及采用保护性通气策略有利于减轻肺损伤,一氧化氮吸入治疗对支气管肺发育不良的作用目前研究尚不一致,目前认为维生素A和咖啡因具有预防和治疗支气管肺发育不良的作用,间充质干细胞目前正在探索用于支气管肺发育不良的治疗。

关键词:支气管肺发育不良;治疗;预防

支气管肺发育不良(Bronchopulmonarydysplasia,BPD)是早产儿一种常见的慢性肺疾病,是导致儿童反复呼吸道感染、喘息、哮喘及慢性阻塞性肺疾病的危险因素,也是导致新生儿死亡的重要原因。BPD是在1967年由美国放射科医生Northway等[1]首次报道,也称为“经典型”BPD或“旧”BPD,其特点为出生后出现呼吸衰竭,严重的呼吸窘迫综合征,给予高浓度氧、机械通气等治疗,持续时间大于28d,伴有胸部特征性X线改变。随着治疗技术的发展,肺泡表面活性物质的应用、柔和的通气技术和产前糖皮质激素的应用,“经典型”BPD已少见,而“新”BPD更为常见[2-3],其特点为胎龄<28周,体重<1000g的早产儿,病理特征为肺泡和肺微血管发育不良或停止,肺泡数目减少、结构简单化,肺部微细血管形态异常,而气道损伤及纤维化较轻。目前研究认为BPD的发病机制是在遗传易感性的基础上,高浓度氧、气压伤或容积伤、感染或炎症对发育不成熟的肺的损伤。尽管五十余年过去了,BPD仍是导致早产儿死亡的主要原因之一,目前仍缺乏有效的治疗方法,本文就BPD的预防和治疗进展进行讨论。

1产前预防

早产、肺发育不成熟是导致BPD的根本原因,有早产危险因素(如妊高症、前置胎盘等)的孕妇应采取积极措施预防早产的发生,对于早产不可避免的孕妇,产前给予糖皮质激素治疗可促进肺表面活性物质分泌,促进肺发育,降低胎儿死亡率,并对BPD的发生率没有影响[4]。对于宫内感染、胎膜早破孕妇给予抗生素治疗,可降低早产的风险[5],而在孕22-27周胎膜早破的孕妇给予氨苄西林舒巴坦和阿奇霉素联合治疗,较使用其中一种抗生素相比,可降低中重度BPD的发生率和气管插管机械通气的比率[6]。2019年欧洲呼吸窘迫综合征管理指南建议,对于胎龄<34周有早产风险的孕妇,在产前24h应给一个疗程糖皮质激素治疗。如果1~2周前已给予糖皮质激素治疗,对于胎龄<32周有早产风险的孕妇,可再次给予糖皮质激素治疗[7]。

2出生后防治

2.1限制液体入量

BPD早产儿肺内存在液体平衡异常,耐受性差,易导致肺间质和肺泡水肿,影响肺功能,因此需严格控制液体量。在早产儿生后10天内高液体入量而没有适当的体重下降,增加了发生BPD的风险[8]。利尿剂可减轻肺水肿,降低肺血管阻力,改善肺顺应性,如袢利尿剂呋塞米可增加对间质液的重吸收,减少肺泡液的渗出,通过利尿作用减少细胞外容积,最终促进液体在肺毛细血管中重新吸收[9]。在生后第7天至矫正胎龄36周的早产儿回顾性研究中发现,使用呋塞米时间长的早产儿BPD的发生率降低[10]。但目前研究并不支持在BPD的病人中常规使用利尿剂,除非存在肺水肿,其在BPD中的作用及预后有待进一步研究。

2.2维生素A

高浓度氧抑制细胞增殖和体外维甲酸受体的表达,下调新生小鼠肺组织中类视黄醇受体的表达可能是维生素A治疗BPD的理论基础,在羊早产模型中,给予维生素A通过调节原弹性蛋白的表达、弹性蛋白的沉积和血管生长因子增加了次级肺泡间隔、减少远端气道间充质的厚度,增加肺泡微血管生成[11]。在极低出生体重儿维生素A水平低,给予肌注维生素A可降低死亡率和BPD的发生,降低在矫正胎龄36周时对氧的依赖[12-13]。研究表明极低出生体重儿在生后给予维生素A5000IU肌肉注射,每周3次,连续4周,可降低发生BPD风险[12-13],但由于需要肌肉注射和价格昂贵限制了维生素A的临床应用。

2.3肺保护性通气策略

气压伤和容积伤是导致早产儿不成熟肺损伤的原因之一,也是BPD的高危因素。因此应尽量采用缓和的无创通气技术(如经鼻持续气道正压通气、高流量鼻导管通气等),减少气管插管以及机械通气导致的肺损伤。肺表面活性物质可以有效的预防和治疗新生儿呼吸窘迫综合征。有研究认为呼吸窘迫综合征患儿采用INSURE(Intubation-SurfactantAdministration-Extubation)方法,即气管插管给予肺表面活性物质、拔出气管插管,然后采用持续气道正压通气(continuouspositiveairwaypressure,CPAP),可降低机械通气和BPD发生率[14]。但肺表面活性物质的有益作用可能被气管插管损伤所掩盖,延长了机械通气的时间。近年来采用微创的方法取得了一定的进展,LISA(less-invasivesurfactantadministration)方法是在直接喉镜下,在镊子的辅助下使小导管置于气管自然呼吸状态下滴入肺表面活性物质(pulmonarysurfactant,PS),然后使用持续气道正压通气。一项Meta分析表明,与气管插管机械通气相比,LISA方法使需要机械通气的患儿减少,在矫正胎龄36周时发生死亡和BPD的比率减少[15]。2019年欧洲呼吸窘迫综合症管理指南建议,对于不需要插管但有呼吸窘迫综合征风险的早产儿,生后即应使用CPAP辅助呼吸,PEEP至少为6cmH2O。对于复苏用氧应采用混合仪,<28周的早产儿,初始复苏应采用30%的氧气,28-31周的早产儿,起始采用21%-30%的氧气复苏,对于32周以上的早产儿,起始采用21%的氧气复苏。LISA是肺表面活性物质推荐的给药方式,早产儿氧气治疗时,血氧饱和度维持在90%~94%[7]。

2.4糖皮质激素治疗

炎症损伤在BPD的发病过程中具有重要的作用,糖皮质激素不仅可抑制炎症反应,减轻肺水肿和肺组织结构纤维化,还可以促进表面活性物质的产生,降低血管通透性,促进细胞分化和肺泡液的吸收,在治疗早产儿BPD方面都有积极的效果[16],上述作用导致了一段时间激素的滥用,随后发现糖皮质激素有高血糖、高血压、消化道出血、胃肠穿孔、头围生长速度减慢、神经发育迟缓、增加死亡率等风险[17]。研究表明早期雾化吸入布地奈德可降低超低出生体重儿BPD的发生率,存活者在生后2年的随访中未发现神经系统发育异常,但接受布地奈德治疗的出院前死亡率增高[18-19]。在生后7天内全身使用激素的早产儿荟萃分析表明[20],早期使用激素特别是地塞米松的副作用大于益处,尽管早期使用激素能够利于拔除气管插管、降低BPD和动脉导管未闭风险,但是短期内可引起胃肠道出血、肠穿孔、高血糖、高血压、肥厚性心肌病和生长抑制,长期随访发现有引起神经系统异常和脑瘫的风险。然而氢化可的松可降低死亡率和BPD的发生率,降低PDA的发生,未发现任何明显的长期危害,但使用氢化可的松中胃肠穿孔更常见。对于早产儿7天后使用激素的荟萃分析表明[21],使用激素可能会降低早产儿死亡率,没有增加长期神经系统发育的不良风险,但对不能撤离机械通气的早产儿使用激素仍需谨慎,尽可能减少治疗剂量和时间,仍需要大规模的临床研究对激素的有效性和安全性进行评估。2019年欧洲呼吸窘迫综合症征管理指南建议,对于机械通气1~2周的早产儿,应考虑低剂量或极低剂量地塞米松以利于婴儿拔管,撤离机械通气;对于有极高危险发生BPD的患儿应考虑雾化吸入布地奈德[7]。

2.5枸橼酸咖啡因

枸橼酸咖啡因在1977年首次成功用于早产儿窒息的治疗,其通过3种潜在的机制发挥作用,是腺苷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和细胞内钙的激动剂[22],枸橼酸咖啡因通过刺激呼吸中枢,对高碳酸血症更加敏感,增加呼吸频率和潮气量,改善肺血流,增强膈肌的收缩功能,同时增快心率,增强心脏每搏输出量。枸橼酸咖啡因可以降低BPD发生率,支持常规用于预防BPD,尤其在生后3天内开始应用,首次负荷量20mg/kg,随后每天5mg/kg维持,可使用至矫正胎龄34周[23]。2019年欧洲呼吸窘迫综合征管理指南建议,应该使用咖啡因,以利于撤离机械通气(A1)。对于非插管呼吸支持的患儿,应考虑早期使用咖啡因降低机械通气的风险[7]。

2.6一氧化氮

一氧化氮(Nitricoxide,NO)是一种有效的内皮舒张因子,具有血管舒张、促进血管形成、抑制炎症反应和抗氧化的作用,可降低肺动脉高压,有研究表明NO可以降低早产儿BPD的发生率[24],但在随后的试验中未能够证实NO的益处[25],NO具有抗血小板聚集的作用,增加脑室内出血的风险。美国国立卫生研究院不推荐吸入NO作为预防BPD的治疗,而针对由肺动脉高压引起的严重低氧血症患儿,使用吸入NO是确切有效的治疗方法[26]。2019年欧洲呼吸窘迫综合征管理指南建议,在早产儿中吸入NO治疗时应谨慎,仅限于临床研究或作为严重肺动脉高压治疗的试验[7]。

2.7干细胞治疗

干细胞是一种具有分化潜能的细胞,在特定的环境下,可诱导分化为具有特定功能和形态的成熟细胞,目前对间充质干细胞研究较多,间充质干细胞在肺发育中具有重要的作用,干细胞功能障碍在BPD发病中可能抑制了肺组织细胞的自我修复,内源性祖细胞/干细胞功能障碍增加了发生BPD的风险[27],在动物实验研究中表明,外源性干细胞具有保护和修复肺损伤的作用,骨髓间充质细胞通过抑制炎症反应改善BPD[28]。在胎盘和脐带血中均有间充质干细胞,可为治疗BPD提供细胞来源[29]。人脐带血源性间充质细胞的I期临床试验在韩国成功进行了9例极早产新生儿干细胞治疗,随后2年的随访中没有发现呼吸系统、生长及神经发育的不良反应[30-31],干细胞治疗可能为BPD提供了新的治疗方法。总之,BPD是影响早产儿预后的疾病之一,积极探索预防和减轻BPD的方法,有利于减少死亡率,提高早产儿的生活质量。目前认为,对于不可避免的早产,产前激素的应用、抗感染有利于降低早产的发生。早产儿出生后积极的营养支持、限制液体入量、采用保护性通气策略、维生素A的补充及咖啡因的应用有利于降低和预防BPD的发生,对于出生后激素的应用,目前研究结果尚不一致,仍需大规模的临床研究,NO吸入治疗不推荐用于BPD的预防和治疗。间充质干细胞为BPD的治疗提供了新的思路,目前已进入II期临床试验,仍需进一步的临床研究。

作者：崔红 王新宝 单位：首都医科大学附属北京友谊医院儿科