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2型糖尿病合并骨质疏松的因素分析

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伴随着人们生活方式、饮食习惯及环境因素的变化,我国糖尿病患病人数不断增多,2017年我国糖尿病患者数量已达1.144亿,并且发病人群呈现年轻化趋势。骨质疏松是2型糖尿病常见的慢性并发症之一,是由众多因素共同导致,与体内多种物质代谢和多项因素的功能障碍有着密切的关系。其发病隐匿,易被临床医生所忽视,患者常在发生骨折后才进行诊断,对糖尿病患者的健康及生活质量产生严重影响,故临床工作者在对2型糖尿病(T2DM)患者治疗过程中应增加对骨质疏松的防治意识。

1糖尿病与骨质疏松及骨折风险

糖尿病能够引起多种并发症出现,例如泌尿系统疾病、心脑血管疾病、视网膜病变以及骨细胞代谢紊乱等,但由于糖尿病患者骨量变化较为缓慢,患者未能及时治疗而导致骨折发生危险升高。1型糖尿病患者与正常人相比骨密度较低,但学术界对2型糖尿病对骨密度的影响尚未形成统一观点,RkelA等[1]曾报道2型糖尿病患者与正常人相比骨密度无变化或略有降低,但有流行病学资料显示糖尿病患者发生骨折的风险较高。在Kostev等[2]临床研究中,对新确诊的299104例T2DM患者进行回顾性队列研究发现,病例组中研究对象的各个肢体末端,如:上下肢、脊柱等,累积病理性骨折发生率显著高于对照组;而此研究对所有的的研究对象进行随访调查,对T2DM患者随访10年后,骨折的发生率为30.6%,显著高于非糖尿病患者。T2DM骨质疏松发病机制可能是由于体内胰岛素、血糖长期处于高水平状态,对成骨细胞和破骨细胞的激活产生了明显的干扰作用,导致骨密度降低,病理性骨折发生率上升[3]。糖尿病是导致骨质疏松性骨折发生的独立危险因素之一,但是由于对T2DM骨质疏松的诊断不及时或者未充分重视,导致仍有相当大一部分患者未能及时确诊疾病,从而严重降低了T2DM骨质疏松患者生活质量和水平,对家庭及社会也造成了极大的经济负担,因此需要更可靠的诊断方法对患者骨折风险进行评估。

2糖尿病人肥胖对骨质疏松影响

骨折是否受肥胖影响尚未形成同一观点,Ko-pelman等[4]认为肥胖可以提高骨密度,降低骨折发生的风险。但是在Goulding等[5]研究中,研究者采取病例对照研究方法研究200例志愿者,结果表明肥胖是导致骨折发生危险因素之一。大量研究表明,肥胖是2型糖尿病发生的危险因素,如Christo-pher[6]等研究表明,肥胖可影响胰岛β细胞分泌功能异常,导致血清中胰岛素水平异常,是2型糖尿病发病的重要因素之一。Nolan等[7]研究表明,肥胖可促进慢性炎症的发生,对肥胖小鼠血清进行检测,结果显示肥胖小鼠肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平较高,脂肪组织可促进炎症因子中的细胞介素-6(IL-6)以及C-反应蛋白升高,血清中TNF-α水平升高能够激活成骨细胞的凋亡基因,降低成骨细胞含量。骨质疏松患者血常规结果表明,IL-6的水平明显高于正常人;肥胖人群血清中TNF-α和IL-6水平较高,可能是骨质疏松发生的重要危险因素。此外,间充质干细胞可以分化成脂肪细胞和成骨细胞,患者体内炎症因子浓度较高可促进间充质干细胞更多的向脂肪细胞分化,向成骨细胞分化的能力显著降低,进而影响骨骼的结构。

3糖尿病相关因素与骨代谢

3.1胰岛素生长因子-1(Insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)和硬骨素(Sclerostin,OS)IGF-1与脊柱骨折的发生存在明显的相关关系,高血糖时患者血清中IGF-1水平降低,是影响糖尿病患者骨量的相关因素之一。而OS水平的高低影响骨的生成,主要通对Wnt/beta-catenin信号途径导致骨质疏松的发生。研究结果表明OS促进成骨细胞凋亡从而降低患者骨骼的骨密度,主要影响腰椎、股骨颈和全髋部位骨骼骨密度,提示导致T2DM骨钙丢失的重要原因之一可能是OS。在糖尿病发生发展过程中,提示骨细胞活性增高的一个重要指标是血清OS含量升高[8]。Ardawi[9]等研究发现,血清OS或IGF-1可能与2型糖尿病骨质疏松的发生发展相关,研究结果表明,绝经后T2DM妇女脊柱骨折发生率较正常人群高,检测患者血清发现血清中OS含量增加和IGF-1水平降低,提示OS或IGF-1可能成为预测骨折发生危险的严重程度潜在指标之一。

3.2高血糖和糖基化终末产物(AGEs)患者血糖水平升高,激活PI3K/Akt信号传导途径,诱导机体产生活性氧(reactiveoxygenspe-cies,ROS),抑制成骨细胞的增殖分化,且当血糖水平升高或持续升高时,细胞外液渗透压增高,可促进骨髓脂肪细胞的增殖分化。Garcia-Hernandez等[10]研究发现,当血糖浓度过高时,人成骨细胞的矿化水平与高血糖之间呈正相关关系,体内成骨细胞的矿化水平升高,但会导致骨细胞矿化的质量降低;糖尿病病人血糖水平较高时,体内骨钙素mR-NA及细胞炎症因子(IL-6,IL-8,IL-10和TNF-α)会相应增加,从而使刺激托样受体-4(toll-likere-ceptor-4,TLR-4)表达增加,从而促进成骨细胞凋亡、降低骨密度,是糖尿病患者发生骨质疏松的一个重要发病机制。AGEs过量分泌与糖尿病相关性骨质疏松的发生发展关系密切,AGEs过量分泌可导致机体骨钙代谢异常和影响糖尿病骨质疏松的发生发展过程,主要发病机制是AGEs氧化应激可刺激成骨细胞和破骨细胞的炎症反应。Yamagishi等[11]在回顾性研究糖尿病和骨质疏松的关系时发现在预防骨质疏松、提高治疗效果及提高骨密度和降低患者骨脆性方面,AGEs-氧化应激系统的参与具有非常重要的作用,对研究机体血糖变化与2型糖尿病骨质疏松的相关性具有重要的参考依据。

3.3血清甲状旁腺激素(PTH)和骨钙素(Osteocal-cin,OC)PTH和OC的含量是骨代谢重要的参考依据,PTH是一种重要的调节因子,具有升高血钙降低血磷的作用,PTH对骨形成和骨吸收具有双重调节作用,间歇小剂量时可促进骨形成,从而促进骨的重建,持续大剂量时可促进骨吸收;OC作为骨细胞中含量最高的非胶原蛋白,其含量与骨细胞尤其是新生骨细胞的活动状态有关。Yamamoto等[12]研究发现患者血清PTH和OC的水平受生理周期的影响,绝经期糖尿病妇女骨折的发生率明显高于非糖尿病患者,对绝经后妇女进行血清激素水平检测发现PTH和OC水平降低。Yeap等[13]研究发现OC的含量能够有效改善机体对葡萄糖耐受性降低的现象,可影响骨代谢水平和血糖浓度。另一方面,OC的表达受到胰岛素的调节,提示骨钙的吸收与胰岛素存在相关关系。血清中OC水平较高时,可降低胰岛素的使用量和降低血糖水平,还能够降低老年糖尿病发病风险[14]。以上研究表明,在调节血糖和骨代谢过程中PTH和OC具有非常重要的作用,可显著降低胰岛素的抵抗作用。

3.4其他研究

发现T2DM患者与正常人相比,T2DM患者脊椎骨髓(vertebralbonemarrow,VBM)中的脂肪组织含量明显增加,因此骨质疏松的发生可能与脂肪组织的改变有一定的关联。动物实验结果表明[15],脂肪含量增加可降低VBM细胞对葡萄糖的摄取情况,因此该现象对糖尿病骨质疏松的发生发展可能存在影响;此外,其他研究发现,如氧化应激、纤溶酶原活化因子抑制剂-1(PAI-1)、血清25-(OH)D、雌激素等诸多因素对骨代谢有影响作用。

4糖尿病常用药物对骨质疏松的影响

临床上常使用噻唑烷二酮类药物治疗2型糖尿病,例如环格列酮、恩格列酮和曲格列酮;可能促进过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeprolif-erator-activatedreceptor,PPAR)PPAR-γ表达增加。有动物和人体实验结果表明,PPAR-γ表达水平增加对成骨细胞的分化有抑制作用,可降低骨细胞的数量导致骨质疏松的发生[16,17]。噻唑烷二酮类药物会优先促进间充质干细胞向脂肪细胞进行分化,引起成骨细胞数量降低,导致骨量减少,增加骨折的危险性[18]。Zinman等[19]在1项大规模的临床试验,对采用噻唑烷二酮类药物治疗的患者进行为期1年的随访,结果显示女性在65岁以后骨折发生率显著增加。Bernard等[20]发现,服用二甲双胍可导致I型前胶原氨基端(TypeIprocollagenamino-terminalpeptide,PINP)和碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)表达水平降低,且服用二甲双胍患者与服用罗格列酮和格列本脲相比P1NP和ALP明显降低。而P1NP和ALP是骨生成的标志物,可以表示骨的生成量,对骨质疏松的发生有指导意义[21]。但有动物实验表明,二甲双胍可以提高小鼠对瘦素的敏感性,而瘦素水平与骨密度(bonemineraldensity,BMD)呈正相关[22]。维生素D是否对骨质疏松有影响尚存在争议,有临床实验表明,骨质疏松的发生发展与维生素D无明显相关性。但也有临床实验研究表明,维生素D能够增加血浆中的钙磷含量,对甲状旁腺激素(PTH)的分泌有抑制作用[23],而钙磷和甲状旁腺激素含量是骨细胞矿化的重要影响因素之一。最新的研究表明[24],采用中药治疗2型糖尿病对骨质疏松的发生也有一定的预防作用,这提示我们应该重视中草药在糖尿病骨质疏松治疗方面的研究。

5结语

我国糖尿病患者人数众多,潜在的骨质疏松患者人数多,因此临床医生对糖尿病骨质疏松及骨折的发病机制需要更深的认识,从而对该并发症的预防和治疗提供了新的防治手段。在日常生活中,饮食上降低总能量的摄入,提高食物钙的含量,维持患者血糖和血脂的水平,指导患者进行合理的体育锻炼,降低患者BMI及控制血压,但应避免剧烈运动以防止生理性骨折的发生。尽管近年来对糖尿病相关性骨质疏松的研究取得了一定的成果,但是仍存在很多不足,因此为了明确糖尿病骨质疏松的发病机制,应开展更多的临床试验,了解其现患状况及危害,建立合理的糖尿病性骨质疏松筛选方法,明确开展相关临床试验的可行性,指导临床采取合理的治疗方案,提高患者生活质量。

作者:张璐瑶;程妍;王丽娟;宁利莉;蔡寒青 单位:吉林大学第二医院内分泌科

2型糖尿病合并骨质疏松的因素分析责任编辑:张雨    阅读:人次