临床药师肿瘤治疗药学监护范文

肿瘤溶解综合征（Tumorlysissyndrome，TLS）是肿瘤细胞快速溶解后细胞内各种电解质离子、核酸和蛋白质及其代谢产物大量、突然释放入血并超过机体的自身稳定机制所引起的代谢紊乱综合征，其特征为高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症，可导致严重心律失常和急性肾功能衰竭[1]。TLS最多见于血液系统恶性肿瘤，在实体瘤中TLS较少见[2]。由于TLS发生后的病死率较高，尽早发现尤为重要。在发现TLS时给予尽早治疗，会改善治疗的结果。在评估发生风险和进行治疗后，应严格执行血液学指标监测，如24h尿量、白细胞计数、血肌酐、血尿素氮、钠、钾、钙、磷、乳酸脱氢酶和尿酸水平，每4～6h1次，持续48～72h[3]，并持续心电监护直到治疗结束。笔者自2008年起从事临床药师工作并参与临床查房，主要对心血管科和肿瘤科复杂、疑难病例进行用药监护，现结合肿瘤科1例小肠弥漫大B细胞淋巴瘤术后经常规预防、减量药物化疗后仍出现TLS的患者，分析肿瘤专业临床药师及时了解患者的用药情况、为患者提供个体化的药学监护的重要性。

1典型病例

患者戴某，女性，49岁，身高158cm，体质量51kg，2011年3月初无明显诱因出现上腹饱胀，在当地卫生院按照“胃病”治疗，4月初患者病情加重，出现腹部痉挛性疼痛，无发热。在当地医院诊断为“肠梗阻”，并行“探查术”，术后组织切片经省人民医院会诊诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤。遂转当地市人民医院化疗（具体不详），并给予小剂量强的松。为求进一步诊治，于2011年4月18日到南昌大学第一附属医院就诊。患者平素健康，否认其他疾病史，否认食物、药物过敏史。发病以来体重下降约5kg。体格检查：体温37.4℃；脉搏100次/min；呼吸20次/min；血压119/83mmHg（1mmHg＝133.322Pa）。全身皮肤及黏膜无黄染，颈部及腹股沟可扪及数个淋巴结，最大直径1cm，质软，可移动。双肺呼吸动度一致，双肺呼吸音清，双肺未闻及音。心率100次/min，心音正常，心律齐。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾未触及肿大。病例切片示：弥漫性大B细胞淋巴瘤，侵犯全层。LCA（+）、CD20（++）、CD3（－）、CD742（+）、Ki67（+80％）、MUM1（+）、CD5（－）、CyclinD1（－）、CK（－）。临床诊断：小肠弥漫性大B细胞淋巴瘤术后。

2治疗过程

患者入院第1天，即给予普食饮食，此后完善各项检查，4月19日血常规示：白细胞（WBC）9.3×109•L－1，红细胞（RBC）4.42×1012•L－1，血红蛋白（Hbg）117g•L－1，血小板（PLT）378×109•L－1。血生化示：天门冬酸氨基转移酶（AST）55U•L－1，血肌酐（Cr）157μmol•L－1，血糖2.1mmol•L－1。大便常规：隐血试验（+）。4月19日行胸腹CT及骨穿明确诊断为小肠弥漫性大B细胞淋巴瘤ⅣA期。考虑患者可能肿瘤负荷大，于4月20日给予小剂量长春新碱1mg、环磷酰胺400mg静脉推注，同时给予强的松片10mg，每日3次口服减瘤治疗；并增加补液量，增加患者尿量，给予别嘌呤醇抑制尿酸生成。4月21日行骨髓穿刺未见淋巴瘤浸润。4月22日血生化示：血尿素氮（BUN）28.1mmol•L－1，Cr314μmol•L－1，K+5.4mmol•L－1，尿酸464mmol•L－1。动脉血气示：pH7.279，实际碳酸氢根（HCO3-act）11.4mmol•L－1。结合患者血生化及动脉血气分析结果，患者发生TLS，遂立即给予加强补液、碳酸氢钠碱化尿液、呋塞米利尿治疗，同时进行血液透析，4月26日血生化示：BUN13.1mmol•L－1，Cr288μmmol•L－1，K+5.4mmol•L－1，尿酸392mmol•L－1。继续给予血透、补液、呋塞米等对症支持治疗。5月1日行肾功能电解质检查示：Cr122μmmol•L－1，K+3.1mmol•L－1。患者经血液透析治疗后尿素氮、Cr逐渐恢复正常。

3药学监护点

TLS常发生于肿瘤细胞生长迅速的恶性肿瘤。文献报道[4～6]以恶性淋巴瘤最为常见，也可见发生于白血病。TLS的发生取决于肿瘤溶解的速度与肾脏的功能。TLS的促发因素很多，凡能引起肿瘤细胞破坏的各种因素均有促发TLS的可能，最多发生于细胞毒药物的抗肿瘤治疗时，化疗是促发TLS的首要因素[7]。TLS易发生于年轻人，一般认为肿瘤负荷重，化疗前血尿酸水平高、血乳酸脱氢酶（LDH）高、存在脱水和酸性尿等为高危因素。故临床药师应主要针对化疗药物以及发生TLS后的症状做好药学监护。

3.1对化疗药物的药学监护

目前大多数化疗药物是通过诱导细胞凋亡而清除肿瘤细胞的，常用的化疗药物如烷化剂、蒽环类、抗代谢类以及激素类等都可引起细胞凋亡。当肿瘤细胞高度敏感或药物浓度超过一定程度时，就会引起大量细胞死亡，其代谢产物和细胞内有机物质进入血流，引起明显的代谢和电解质紊乱，尿酸、磷酸盐、戊糖和β-氨基丁酸在血中浓度急剧增高。大量细胞崩解，细胞内的钾大量释放入血液中，引起血钾增高，严重的还会引起肾功能不全，最终导致TLS的发生[1]。临床药师在治疗期间须对血常规、肝功能和电解质等进行密切关注，及早发现并纠正代谢紊乱，尤其是肿瘤负荷重的患者一定要警惕TLS的发生。本例非霍杰金淋巴瘤（NHL）用CHOP（长春新碱、吡柔比星、泼尼松、环磷酰胺）方案治疗，治疗前对TLS的发生进行常规预防，并常规行血尿常规、血电解质、肝肾功能、胸片、心电图等检查。由于当天发现患者出现TLS现象，未给予注射吡柔比星。长春新碱主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期，还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。环磷酰胺与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能。本例治疗方案中由于考虑患者肿瘤负荷，给予化疗药物减量治疗，但是仍发生了TLS。本例中化疗药物（长春新碱、环磷酰胺）是静脉推注，护士在具体操作中不易掌握缓慢推注的速度，故临床药师建议采用静脉冲入（加入20～30mL生理盐水中）方式给药。

3.2对高钾血症的药学监护

高血钾是TLS最常见病理生理变化，应严密观察患者生命体征及意识的改变，注意有无出现全身无力、手足麻木、表情淡漠、面色苍白、四肢厥冷、肌肉酸痛、心跳慢弱、心律不齐等高血钾表现，持续心电监护。临床药师要做好以下几个方面的监护。

3.2.1禁钾。严格控制钾的摄入，包括含钾的药物、食物、饮料等，禁用库存血。

3.2.2抗钾。钙剂对抗钾对心肌的抑制作用，对高钾抑制心肌者可用10％葡萄糖酸钙或5％氯化钙静脉注射，注意速度要慢。

3.2.3转钾。应用葡萄糖胰岛素促进糖原合成或应用复方氨基酸促进蛋白质合成都可以带钾入细胞内；也可用碱化液使细胞外液碱化，钾转入细胞内而暂时缓解高血钾。但化疗患者常有食欲减退，如果输入大量胰岛素，极易出现低血糖，应加强观察。如出现心慌、出冷汗、面色苍白等症状应密切监测血糖，调整胰岛素用量，并及时处理[8]。

3.2.4排钾。排钾是最有效的方法是透析治疗，如果上述方法欠佳者可以考虑。

3.3对高尿酸血症及急性肾功能不全的用药监护

高尿酸血症是由于化疗后肿瘤细胞破坏释放出黄嘌呤、次黄嘌呤、尿酸等使血尿酸生成增加，这些物质需要经肾脏排泄，当排出量过大而超过其溶解度时，在肾小管和收集管中就会有黄嘌呤、次黄嘌呤、尿酸盐结晶出现，导致尿少或无尿。治疗原则是水化、碱化尿液。在水化、碱化尿液过程中应严密监测电解质及酸碱平衡状态，防止酸碱平衡紊乱。避免使用氨基糖苷类、两性霉素B、造影剂、血管紧张素转换酶抑制剂及保钾利尿剂等。本例患者采取血液透析后，患者肾功能情况好转，血生化示：AST35U•L－1，Cr82μmol•L－1，BUN6.1mmol•L－1，尿酸243mmol•L－1，临床药师应继续观测上述各项指标，加强药学监护。

3.4对高磷血症和低钙血症的药学监护

高磷血症可使尿中磷酸盐排出增多，尿液可呈现混浊，引起磷酸盐性肾病和继发性低钙血症。而低钙可出现恶心、呕吐、手足抽搐等表现，此时可予10％葡萄糖酸钙20mL加10％葡萄糖100mL缓慢静脉滴注或缓慢静脉推注，症状很快缓解。高磷血症患者应禁食含磷高的食物。4讨论常见的预防和治疗手段包括水化、碱化、降低尿酸、血透和纠正电解质等措施[9]。故对有高危因素的患者予以水化、别嘌呤醇、利尿、碱化和纠正水电解质紊乱。对肿瘤倍增时间短、体积大的患者，可药物诱导治疗，使肿瘤逐渐消退，如应用小剂量泼尼松、环磷酰胺等。一旦诊断为TLS，马上增加输液量达3000～5000mL•d－1（生理盐水或复方氯化钠等），酌情应用利尿药，使出入水量平衡，防止心力衰竭，注意碱化尿液，维持尿pH值6.5～7.0，高血钾者立即给予10％葡萄糖注射液和胰岛素，同时给予钙剂、硫酸镁等治疗。对于高尿酸血症的患者除使用别嘌呤醇外，可以予以拉布立酶溶解尿酸，其产物尿囊素更易溶解于尿中。临床应用的尿酸氧化酶有2种：非重组尿酸酶和重组尿酸酶，两者在预防和治疗TLS患者的高尿酸血症方面的疗效优于别嘌呤醇[2]。此外，加用复方丹参注射液改善血液循环，加速排泄。其丹参中的丹参酮能改善因肾损害所致的肾素和血浆容量失调，缓解因肾素增加所致的肾小球阻力增大、细胞淤滞、肾脏血流量减少等连锁反应，有利于增加肾血流量，从而起到保护肾功能的作用[10]。

总之，对于TLS的高危人群，临床药师从患者入院就应以积极的态度参与到药物治疗中，迅速检索相关疾病资料，详细询问患者用药史，协助临床医师制订药物治疗方案，积极推动药物治疗方案监护的实施。化疗药物有别于其他药物，其特点是毒性大且价格昂贵，因此以合理的费用提供优质的医疗服务对患者来说更有意义[11]。肿瘤专业临床药师深入临床时，一定要及时了解肿瘤患者的用药情况，根据患者的实际情况，具体分析用药情况[12]，及时发现问题并解决问题，为患者提供个体化的药学监护。