乳腺癌化疗对淋巴结活检的影响范文

［摘要］随着近年来新辅助化疗在乳腺癌治疗领域中的应用，其在增加保乳率及肿瘤降期方面有着明显优势。乳腺癌新辅助化疗后，对前哨淋巴结的评估影响患者的后续治疗及预后，但是新辅助化疗前患者腋窝淋巴结临床状态影响患者最终治疗决策，且仍存在争议。本文对近年来国内外关于新辅助化疗后前哨淋巴结活检方面的研究进展做一综述。

［关键词］ 乳腺癌；新辅助化疗；前哨淋巴结活检；腋窝淋巴结清扫

 乳 腺 癌 的 新 辅 助 化 疗 （neoadjuvantchemotherapy，NACT）作为一种新的治疗思路，正被广泛应用。与辅助治疗相比，NACT 虽并未显示总生存期 的 改 善，然 而 其 在 增 加 可 手 术 率 和 保 乳（breastconserving，BC）率等方 面有明显优势。但能否 降 低 腋 窝 淋 巴 结 清 扫 （axillarylymphnodedissection，ALND）率 仍 有 争 议。前 哨 淋 巴 结 活 检（sentinellymphnodebiopsy，SLNB）作为一种预测腋窝 淋 巴 结 转 移 的 术 式，已 被 广 泛 接 受。 然 而，NACT 后 前 哨 淋 巴 结 活 检 的 假 阴 性 率 （falsenegativerate，FNR）高 及 检 出 率 （identificationrate，IR）低的问题如何解决有较多争议。本文回顾了近10年来关于乳腺癌进行 NACT 后前哨淋巴结活检方面的研究，并分析 NACT 对前哨淋巴结活检的影响。腋窝淋巴结 状态是预测乳腺癌生存的重要预后因素之一。腋窝淋巴结阳性者，除手术切除原发肿瘤、清 扫 腋 窝 淋 巴 结 外，还 需 术 后 化 疗 和 放 疗。然而，ALND 与淋巴水肿、手臂疼痛以及肩部运动范围减少等并发症的发生相关［1］。对于无淋巴结转移患者，SLNB 与 ALND 相比在局 部复发率、无病生存期及远期生存率等方面无明显差异［2］，因此对淋巴结阴性患者，SLNB完全可以取代 ALND。NACT 不仅在局部晚期 乳腺癌的治 疗中起重要作用，而且在早期乳腺 癌 中的应用也 越 来越多。纳入9项随机研究（3946例患者）的 meta［3］分析发现，接受 NACT 的患者与接受辅助治疗的患者之间没有 明 显 的 生 存 差 异。 但 是 仍 有 文 献［4］指 出NACT 的许多益处，包括增加保乳手术的机会和减少 ALND，更重要的是，一旦在 NACT 中达到了病理 完 全 缓 解 （pathologicalcompleterecovery，PCR），对于患者来说有很好的预后意义［5］。对于腋窝阴性乳腺癌患者来说，SLNB可以替代 ALND，目前是一标准的术式。然而 NACT 后 能 否行 SLNB仍未达成共识，其IR 相对较低及 FNR 较高可能是根 本 原 因。 本 文 通 过 文 献 复 习 来 分 析 在 接 受NACT 的乳腺癌患者中SLNB能否代替 ALND。 

1临床淋巴结阴性乳腺癌患者

很多 大 型 研 究 就 有 关 临 床 淋 巴 结 阴 性 患 者NACT与前哨淋巴结的关系进行了探索。Hunt等［6］的研究显示，先行 NACT 后前哨淋巴结活检组（n＝575）和直接进行前哨淋巴结活检组（n＝3171）的IR分别为97．4％和98．7％，FNR分别为5．9％和4．1％（P＝0．39），无明显统计学差异。中位随访47个月后，两组局部复发率分别为0．9％和1．2％，也无统计学差 异。Tan 等［7］在 meta分 析 中 总 结 了 2000 至2008年发表的10项研究，共纳入449例患者，皆为临床淋巴结阴性，SLNB的 FNR 为7％，提示对于临床淋巴结阴性的患者，NACT后SLNB阴性时可以避免ALND。对 NSABPB－18 和 B－27［8］的 联 合 分 析 显示［4，9］，接受乳腺癌 NACT 的患者约70％在治疗前临床上为淋巴结阴性。3088例患者中局部和区域复发事件335例（10．9％）；年龄、肿瘤大小、接受 NACT之前的临床淋巴结状态、病理淋巴结状态及乳腺肿瘤对 NACT的反应均是区域复发的独立预测因素［8］。对于接受 NACT 后的临床淋巴结阴性的患者，行肿瘤切除 术 和 乳 腺 放 疗 后，其 局 部 淋 巴 结 复 发 率 低（0．5％～2．3％），不受淋巴结病理状态及乳腺肿瘤对NACT的反应这2个预测因素的影响。在临床淋巴结阴性乳腺癌患者中，行 NACT 治疗后进行乳房切除术，局部淋巴结复发率也较低（2．3％～6．2％），此方式也不受肿瘤大小因素的影响。因此，对于乳腺癌临床淋巴结阴性的患者，NACT 后前哨淋巴结的IR及FNR均不受影响，患者的无病生存期和远期复发率与未接受 NACT 者无差异，NACT 是一项可行的措施。

2临床淋巴结阳性的乳腺癌患者

对于腋窝淋巴结阳性的患者，在 NACT 后进行SLNB也有一些研究，但结果具有较大争议。早期的 NSABPB－27［9］研究中包含了临床淋巴结阳性及阴性的患者，343例腋窝淋巴结阳性患者在接受了NACT 后 完 成 了 SLNB 及 ALND，总 的 FNR 为10．7％（其中有15例为临床淋巴结阳性的患者），与临床腋窝 淋 巴 结 阴 性 患 者 相 比，无 明 显 统 计 学 差异。在法国的一项回顾性研究［10］中，临床淋巴结阳性患者65 例，阴性者 130 例，FNR 分别为 15％ 和9．4％，无明显统计学差异。但在 MDACC［11］研究中，共有150例病理结果证实为淋巴结转移的患者入组，111 例 在 NACT 后 均 经 过 了 SLNB 以 及ALND，其IR 为93％，但 FNR 为20．8％，与之前的研究结论不同，提示对于临床淋巴结阳性的乳腺癌患者，ALND 仍是必须的。在2013年发表的 SENTINEL 研究［12］中，712例临床淋巴结阳性乳腺癌患者 经过 NACT 后 592例转为阴性（影像学及临床体格检查均阴性），这些患 者 同 时 接 受 了 SLNB 及 ALND，其 IR 只 有80．1％、FNR 为14．2％。在另一项研究［13］中，共有649例临床淋巴结阳性的患者在 NACT 后接受了SLNB及 ALND，FNR 为12．6％，仍然大于该研究预设的 FNR≤10％的研究终点。2016年的一篇 meta分析［14］纳入19项独立研究，包含3398例患者，接受 NACT 之前患者均为临床淋巴结阳性，总的IR 为90．9％，FNR 为13％，比2014 年 发 表 的 meta 分 析［15］（15 项 独 立 研 究、2245例患者入组，总 的 FNR＝14％）要 低，差异原因可能为患者的数量不同、外科技术的进步以及患者 的 选 择 不 同。2019 年 最 新 的 一 项 研 究［16］也 发现，对于 NACT 前腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者，总的IR 为89％、FNR 为13％。值得一提的是，Tan在2011年发表的文章［7］中提到，寻找前哨淋巴结方法的不同会对结果产生影响，包括注射部位及所用示踪材料的不同，不同的示踪方法所获得的前哨淋巴结数量不同会对结果产生影响，这与后续的研究（包 括 SENTINEL［12］以 及 ACOSOGZ1071 研究［13］）的结论相似（表1）。近年来，研究［17－19］对示踪技术对 FNR 的影 响 方面做了进一步分析。首先，NACT 通过杀死肿瘤细胞或产生大块的病理组织引起淋巴管纤维化，从而堵塞淋巴管的引流通道，导致示踪剂不能顺利汇入前哨淋巴结，而经旁路汇入了非前哨淋巴结，导致前哨淋巴结未能准确获得。其二，化疗可以诱导原发性肿瘤和对化疗产生部分或者完全反应的腋窝淋巴结发生特征性的组织学改变，包括大量纤维化，通常伴随泡沫状组织细胞浸润、钙化、脂肪坏死和血铁黄素沉积等。对于病理证实的阳性淋巴结，NACT 后，若没有发现这种相比于新辅助化疗之前SLNB的治疗诱导的变化，那么这种变化可能已经改变了淋巴管的引流模式。

因此，使用最佳示踪技术可以减少 FNR。近年来有许多新的示踪技术被应用，目的是为了降低临床淋巴结阳性乳腺癌患者的前哨淋巴结的 FNR。2015年发表的文章［20］提到了用放射碘结合 MARI程序 检测 NACT 后淋巴结的病理反应，可以将 FNR 降至7％，但是这种方法的成本较高、耗时较长，能否大规模推广有待进一步的评估。也有文章［21］指出，NACT 后应用彩超检查评估前哨淋巴结 状 态 也 可 以 有 效 降 低 FNR；在 2018 年 AnnSurgOncol发表的文章［22］指 出，NACT 前 用 夹 子标记可疑的前哨淋巴结转移，NACT 后评估这些标记的前哨淋巴结可以有效降低 FNR。Jung等［23］的研究发现，加入吲哚箐绿荧光可提高 NACT 后前哨淋巴结的检出率，从而可降低 FNR。还有研究表明，并不是所有的初诊临床淋巴结阳性的乳 腺 癌 患 者 在 接 受 NACT 后，都 需 要 接 受SLNB。发 表 在 JAMA 上 的 一 篇 文 章［24］显 示，NACT 后如果达到 PCR，腋窝淋巴结转移的风险很低。该研究对527例穿刺确诊的人类表皮生长因子（HER2）＋或 三 阴 性 T1～2、N0或 N1乳 腺 癌 进 行NACT，初始诊断时腋窝淋巴结阴性组290例，PCR40．4％（116例），而未达 PCR 者腋窝淋巴结转移率为 5．7％。  初 始 淋 巴 结 阳 性 组 237 例，PCR 率32．5％（77 例），腋 窝 淋 巴 结 阴 性 率 89．5％，未 达PCR 者 腋 窝 淋 巴 结 阳 性 率 57．5％。  研 究 认 为NACT 后 达 到 PCR 的 T1N0M0、T2N0M0 的HER2＋／TN 患者几乎无腋窝淋巴结转移，这些患者即使不 进 行 腋 窝 手 术，其 淋 巴 结 转 移 风 险 也 较低。在将来临床实践中，这类患者有可能避免腋窝手术。而未达 PCR 的 患 者 SLNB 仍 然 是 必 需 的。也有研究［25］表明，乳腺癌的不同分型也许会影响患者 NACT 的疗效，从而影响其 NACT 后前哨淋巴结的IR 及 FNR。但该研究入组患者相对较少，其意义尚有待进一步观察。Classe等的研究［26］发现，乳腺癌患者 NACT 后残余肿瘤的大小及是否有淋巴结脉管侵 犯，均 会 影 响 其 前 哨 淋 巴 结 转 移 的IR及 FNR，这对今后的研究有一定的提示意义。总之，所取 前哨淋巴 结数量、所 用 的 示 踪 技 术方法的多 寡 均 会 对 SLNB 的 结 果 产 生 较 大 影 响。对于临床淋巴结阳性患者而言，前哨淋巴结的 FNR比临床淋巴结阴性的患者高。因此，对临床淋巴结阳性的患者采用 SLNB 代替 ALND 依旧存在不小的风险。新技术的应用虽然能带来 FNR 降低的获益，但是成本较高，能 否 大范围推广 仍有待进一步探讨。关于检出的前哨淋巴结数量是否影响 FNR 仍有不同看法，在SENTINEL研究［12］中，所取淋巴结数量的平均值为2个，其研究结果也表明所取淋巴结数 量 越 多，FNR 越 低。但 大 型 随 机 试 验［27－30］表明，并不是所有的患者前哨淋巴结转移的数量在 2或者2以上，因此这一方法的可行性有待继续考证。2017年 ST．GALLEN 会议，对有关接受 NACT 的乳腺癌患者与腋窝手术关系的话题进行了表决：初诊时触诊和超声腋窝阴性可行SLNB，赞成95．7％，基本达成共识。但对此种情况下何时行 SLNB，仍有 争 议，60％ 专 家 同 意 SLNB 的 最 佳 时 机 是 在NACT 后。诊断时临床淋巴 结阳性及化 疗 后肿瘤降期的患者是否可行SLNB则争议较大，如：检出1～2枚淋巴结，SLNB 适 合，同 意 42．9％、反 对 53．6％；SLNB仅适用于 特 定情况，如 检出 2 枚 以 上，赞 成52．2％、反对 30．4％、弃 权 17．4％；SLNB 仅适用于特定病例，如诊断时植入定位夹或粒子的淋巴结的定向清除，同意50％、反对28．6％、弃权21．4％；如果前哨淋巴结存在微小转移，可以避 免 ALND，赞成48．5％、反对45．5％、弃权6．1％；单一前哨淋巴结阳性可避免 ALND，赞成20％、反对80％。结论：（1）对于临床淋巴结阴性的乳腺癌患者，SLNB 结 果 阴 性 可 以 代 替 ALND 已 经 达 成 共 识；（2）对于临床淋巴结阳性的乳腺癌患者，SLNB 能否代替 ALND 依旧存在较大争议。

3问题与展望

在临 床 淋 巴 结 阴 性 的 乳 腺 癌 患 者 中，经 过NACT 后，常可 降 低 腋 窝 淋 巴 结 分 期，SLND 的 检出率较高，FNR 较低，可以较为准确地预测腋窝淋巴结的情况，对判断是否进行 ALND 是一项可靠的措施。对 NACT 后 达 PCR 者 前 哨 淋 巴 结 阳 性 率低，是否可以避免腋窝手术尚需更多的临床试验数据证实。 在 临 床 淋 巴 结 阳 性 的 乳 腺 癌 患 者 中，NACT 后的SLNB是否是 ALND 的有效替代方法仍有争议。对于这一类患者，可以通过更精细的患者选择和技术的进一步优化来改善 FNR 和IR。使用联合示踪剂对前哨淋巴结定位、获取至少2枚前哨淋巴结，对放置标志物的阳性淋巴结定向清除等措施，均可以在 NACT 后提高 SLNB 的IR 及降低其 FNR。

作者：耿盛凯 张宏伟 单位：复旦大学附属中山医院普通外科