双磷酸盐的医学进展范文

1双磷酸盐抑制骨吸收的作用原理

双磷酸盐在体内效用的发生有赖于本身的结构特点。第一个特点主要取决于双磷酸盐磷酸基团上的氧原子或当R＇的结构为羟基时，使它可以与钙离子双齿或三齿配位螯合，故P－C－P模体和羟基磷灰石有高度亲和性，使其在体内能选择性地迅速和骨的羟基磷灰石表面结合。第二个特点取决于R＂侧链的分子结构，R＇为羟基，可以增加同羟基磷灰石的亲和性，而R＂侧链末端含有氨基基团时，它的抗骨吸收能力是不含该基团的100倍以上，如果氨基基团甲基化或杂环化将进一步强化其抗骨吸收能力。R＂侧链上的氮原子必须远离P－C－P主基团一定的距离，通过延长氨烷基侧链上的亚甲基基团也可以增强抗骨吸收的能力。由此可见，双磷酸盐的抗骨吸收能力与这两个分子结构特点密切相关[7]。目前的研究结果表明，双磷酸盐与骨质的羟基磷灰石结合后，主要通过破骨细胞、甲状旁腺素、成骨细胞及基质金属蛋白酶影响骨的代谢。

2双磷酸盐对颌骨的影响

Altundal等[10]对大鼠进行实验性拔牙，实验中把大鼠分成3组：基准组，生理盐水组，阿仑磷酸盐组。后两组分别给与生理盐水和阿仑磷酸盐，经2周和4周后三组均测量尿钙，肌酸酐，血清钙，碱性磷酸酶和磷酸盐的水平；从右下第一磨牙的颊舌侧取组织做切片，用于评估破骨细胞、成骨细胞和哈弗氏管的数量，吸收陷窝的数量和大小及类骨质形成；测量颊舌侧牙槽骨板的平均厚度。结果显示阿仑磷酸盐组大鼠的颊舌侧牙槽骨体积吸收明显少于生理盐水组；阿仑磷酸盐组大鼠的血清钙、尿钙水平和破骨细胞数量明显减少，显示骨吸收的明显抑制。该研究表明双磷酸盐明显抑制拔牙后牙槽骨吸收。Jee等[11]对切除卵巢大鼠使用双磷酸盐做实验，雌性大鼠被随机分成3组：模拟手术组和两组卵巢切除组：一组用生理盐水处理，另一组用阿仑磷酸盐处理。拔除大鼠的左上第一磨牙，然后在拔牙后立即以2周为一周期，长达6周的时间内，做颌骨的体内显微CT摄影。牙槽骨的X线片密度和尺度用方差重复测量分析。模拟手术和切除卵巢组大鼠的X线片拔牙窝密度在拔牙后前4周明显增加（P＜0．05）。在第2周时，生理盐水组大鼠的拔牙窝X线片密度增加，但在第4周时增加明显少于另外两组（P＜0．05）。拔牙后2～6周，每组都可以看到新骨生成。除阿仑磷酸盐组外，拔牙后第2周与对照组相比，拔牙后第4周与第2周相比（P＜0．05），牙槽嵴高度均有明显损失。证明阿仑磷酸盐改善了缺乏雌激素大鼠的拔牙窝愈合，并且帮助抵抗邻近拔牙窝牙槽骨的损失。Senel等[12]通过全身应用唑来膦酸和帕玛磷酸处理大鼠后，再观察大鼠颌骨的变化：将雌性大鼠分成6组：对照组1（C1），唑来膦酸组1（ZA1），帕玛磷酸组1（PA1），分别注射生理盐水、唑来膦酸、帕玛磷酸长达6周；对照组2（C2），唑来膦酸组2（ZA2），帕玛磷酸组2（PA2），给药时间均长达8周。药物治疗结束后2天把大鼠处死，每只大鼠的下颌骨前、后部和股骨用作病理学检查。结果显示炎症局限于ZA2组和PA2组的下颌骨后部；下颌骨前部和股骨没有被影响。软组织坏死在ZA2组中的一只大鼠很明显。说明这些药物可以改变甚至与双磷酸盐相关的颌骨坏死发展有关的愈合情况。

3双磷酸盐对牙齿发育的影响

Bradaschia－Correa等[13]做了一项实验：每天给与正在生长的年轻大鼠阿仑磷酸钠，分别给予4，14和30d。另一组大鼠做对照组，给与生理盐水。然后将大鼠处死，把含牙胚的上颌牙槽突用光学显微镜，透射电子显微镜，扫描电子显微镜检查，TRAP（耐酒石酸酸性磷酸酶）组织化学检查和高分辨率胶体金免疫标记检查。结果显示大鼠的牙齿没有萌出；牙槽骨无重建，导致了原纤维间隙出现含无活性破骨细胞的一级性硬骨和大量骨桥蛋白；发育中的骨小梁侵袭了牙滤泡且到达了磨牙胚，使牙釉质表面变形，无牙根形成。这些结果说明了阿仑磷酸钠通过干扰破骨细胞活性，使其保持在无活性破骨细胞阶段，有效地抑制了牙的萌出。

4双磷酸盐在口腔临床的应用

4．1双磷酸盐应用于治疗牙周炎

大量研究证实：双磷酸盐可抑制破骨细胞的分化，促进骨形成[14]。因此，从上世纪开始，双磷酸盐便用于治疗全身疾病，近年来，受其用于治疗全身疾病的启发，专家们将它引进口腔临床：Takaishi等在一项长达4～5年的纵向观察中发现，对4名成人牙周炎患者进行牙周基础治疗的同时，间歇周期性应用依屈磷酸盐辅助治疗（口服依屈磷酸盐，200mg／d×2周；间歇停药10～12周或6个月），结果显示4名患者平均牙槽骨密度明显增加，牙松动度、牙周袋深度明显减少。Rocha等[15]对未进行过雌激素替代治疗的绝经期女性成人牙周炎患者基础治疗后，随机双盲给予阿仑磷酸盐（10mg／d）或安慰剂6个月，在基线和治疗后分别对牙周组织临床指标检查、血中雌激素水平、牙槽嵴顶到釉牙骨质界之间（CAB－CEJ）的距离、股骨密度（BMD）、血清N端肽（NTx）和骨特异性碱性磷酸酶水平（BSAP）进行评价。结果显示：与对照组相比，用药组牙周探诊深度和牙龈出血指数明显改善，用药组CAB－CEJ距离增加（0．40±0．40）mm，而对照组减少（0．60±0．53）mm（P＜0．05）；BMD在用药组较对照组明显增加，而NTx和BSAP水平则低于对照组。应用阿仑磷酸盐辅助性治疗前后，两组病例血中雌激素水平无明显差异。该实验结果提示：对绝经期妇女应用阿仑磷酸盐辅助牙周基础治疗，可改善牙周病状况并促进骨的再生和矿化。

4．2双磷酸盐应用于种植牙

Abtahi等[6]随机选择5个患者，每个患者植入7颗Brane－mark种植义齿，其中一颗表面涂布双磷酸盐，被植入在骨质质量最差的地方，并对每颗种植义齿周围的边缘骨进行X光线拍摄测量，使用共振频率测量记录义齿的稳定性，在组织瓣关闭前和6个月后在桥基连接处测量频率值（ISQ），结果显示：在6个月的观察期间，一个未被双磷酸盐处理的种植义齿没有形成骨结合，共振频率也降低，双磷酸盐涂层义齿没有出现并发症，期间拍摄了105张X线片（210个种植义齿位点），显示出个别对照组种植义齿和双磷酸盐涂层义齿有1mm边缘骨缺损，但这些变量无明显差别；比较每个患者7颗种植义齿的ISQ值，除一例患者7颗义齿ISQ值无差别外，其他患者双磷酸盐涂层义齿的ISQ值是最大的，这说明双磷酸盐涂层种植义齿显示出了更好的稳定性。

4．3应用双磷酸盐对根管治疗的影响

临床实验证明：对应用双磷酸盐治疗全身疾病的患者进行口腔疾病的治疗，口腔疾病治疗效果不会有明显影响。Hsiao等[16]将口服双磷酸盐患者的34颗牙的根周在根管治疗前用X线鉴定，从没有口服双磷酸盐的患者中选出38颗对照牙，全部牙齿交由美国德克萨斯州A＆M大学贝勒口腔医学院的牙髓病住院医师和大学生进行非标准化的根管治疗和再治疗，根管治疗结束后经临床和X线摄片检查，结果是双磷酸盐组有73．5％的损害愈合了，而对照组的愈合率为81．6％，两组间无统计学意义的差别（P＞0．05）。这个初步的短期研究结果说明长期口服双磷酸盐的患者可以期待获得传统根管治疗术后的根周愈合的满意效果。所以根管治疗术可以被认为是一种安全、现实的可替代双磷酸盐治疗拔牙病例的方法。

4．4双磷酸盐临床应用的副作用

临床应用显示：静脉应用大剂量的双磷酸盐时若滴注速度过快可能导致肾功能衰竭，所以大剂量双磷酸盐静脉给药时速度要慢、液体量要大；从Cremers等[17]的研究中得知：口服双磷酸盐由于药物中含有氨基的原因，可能出现食道和胃肠道的副反应，如恶心、消化不良、呕吐、胃痛、腹泻甚至溃疡，所以口服用药时加用足量的水，食道返流前不要平躺；动物实验发现部分双磷酸盐可以抑制正常的骨矿化，导致临床或组织学的骨软化，例如：依屈磷酸盐、帕米磷酸盐，治疗终止后可以逆转；静脉注射含氮原子的双磷酸盐后会出现短时发热现象，一般体温较正常者升高1～2℃，伴随流感样症状，这种情况只出现在首次用药时，可能是一种急性期反应[7]；Weinstein等[8]做了一项长达3年的研究，观察长期口服双磷酸盐治疗绝经后骨质疏松患者破骨细胞的形态及数量。结果发现，与对照组相比，应用双磷酸盐后，破骨细胞的数量增加了2．6倍，而且与药物的用量呈正相关，27％为巨大破骨细胞。停药1年后，仍然能够在体内找到巨大破骨细胞。说明长期应用双磷酸盐能促进破骨细胞生长，甚至导致骨坏死[18]；Ficarra等[19]发现在有牙周炎病史的多发性骨髓瘤和涎腺恶性肿瘤骨转移患者，长期静脉注射双磷酸盐治疗恶性高钙血症时，部分患者出现了颌骨坏死现象，具体原因还不明确；Gonzales等发现阿仑磷酸盐对食管黏膜有较强的刺激性，甚至引发严重的腭部溃疡；KOS等[20]的研究表明长期应用双磷酸盐，部分患者会因为拔牙、牙根手术、牙齿的不良充填、口腔种植体或外伤而导致颌骨坏死。

5双磷酸盐在口腔医学的应用前景

迄今为止，众多基础实验和临床应用说明双磷酸盐能较好地抑制颌骨吸收，所以它可以对拔牙、根管治疗、牙周疾病治疗、种植义齿修复和正畸治疗起到防止牙槽骨吸收的作用，并且它可以通过口服和静脉两种途径给药，使用方便，显然，双磷酸盐对上述疾病不失为一种可取的治疗药物，将会给患者带来更好的治疗效果，但是，鉴于它的一些不良反应，对如何安全使用双磷酸盐进行治疗，它的给药剂量、给药途径、给药时间及药物种类还有待更多研究探讨。