浅论RASSF10在恶性肿瘤治疗中作用研究范文

摘要：近年来基于肿瘤性疾病发病机制的不断深入发展，表观遗传学在肿瘤发病机制中的作用也取得了突破性的进展并备受临床关注，抑癌基因在肿瘤的发生发展中能够抑制肿瘤细胞的有丝分裂，抑癌基因的表观遗传学改变，如甲基化、乙酰化等，在肿瘤的发病机制中起到重要的作用，从而将肿瘤的研究方向转向抑癌基因启动因子的甲基化。RAS结构相关家族基因（RASSF）10是RAS结构相关家族基因中的新成员，作为第10个被发现RASSF的成员，位于人染色体11p15.2上，在国内外的许多研究中发现RASSF10具有肿瘤抑制作用。在多种肿瘤中RASSF10表达减低，其表达减低与基因启动子甲基化有关，通过去甲基化的处理，RASSF10基因恢复表达，可抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡作用，由此可见RASSF10的甲基化也是潜在肿瘤的诊断、预后及化疗敏感性的标志物，未来RASSF10有望成为肿瘤治疗新靶点。本文就RASSF10在人类恶性肿瘤中的作用进展做一综述。

关键词：RAS结构相关家族10；肿瘤；DNA甲基化；表观遗传学；抑癌基因

恶性肿瘤预防及治疗自始至终都是医学上面临的一大难题，通常肿瘤的治疗效果、预后与肿瘤浸润、转移密切相关，但由于恶性肿瘤的致病机理尚未明确，导致目前缺乏有关肿瘤的根治性疗法。但可以公认的说法是，肿瘤的发生发展和扩散转移是一个多步骤、多阶段、多基因参与的复杂过程，并且各个过程都受多个基因或蛋白的精确调控[1]。。RAS结构相关家族基因（theRAS-Associationdomainfamily，RASSF）是一组新近发现的RAS家族相关基因，其包括了1~10个成员，参与调控多种细胞活动，但尚未明确其具体机制[2]。近年来有研究发现[3]，RASSF在不同肿瘤类型的组织和细胞中都出现表达沉默。其中RASSF10是最新发现的家族成员，前期实验中显示，RASSF10在肝癌细胞株中有抑制基因表达及启动子高甲基化的现象，但其具体作用机制有待进一步深入研究。本文针对RASSF10在恶性肿瘤治疗中的作用进展进行综述。

1RASSF10的概况

RASSF包括RASSF1-RASSF1010个家族成员，每个成员都包括一个RAS相关结构域（Ras-associa－tiondomain，RA），其中RASSF1-6与RASSF7-10分别在RA的C端和N端[4]。RASSF1-6在临床发现较早，既包含了RAS相关结构域，同时也涵盖编码蛋白-蛋白相互作用的特征性结构Sav-RASSF-Hpo（SARAH）结构，能够激活SWH信号传导通路[5]。而RASSF7-10发现较晚，只包含RAS相关结构域，具有潜在的二聚化作用，并署名为N-末端RASSF家族。而RASSF10则是最新发现的新成员，其存在于甲状腺、胰腺、胎盘、心肺肾脑及骨骼肌等部位，CPG岛范围为2254bp，可在多种肿瘤中存在频发甲基化，其主要生物学功能包括细胞周期、细胞凋亡的调控，具有抑制细胞生长作用，其分子学特性研究在国内刚起步。有研究证实其在白血病、结肠癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌等多种肿瘤的发病机制中具有重要作用，并通过调控Wnt、P53通路而抑制肿瘤生长。

2RASSF10在人类肿瘤中的作用

2.1RASSF10与白血病

白血病是恶性肿瘤性疾病，骨髓中造血干细胞出现恶性、克隆性突变，使骨髓造血细胞出现异常增殖、分化、抑制细胞凋亡，白血病细胞数明显增多，抑制正常的造血途径[6]。其中儿童属于白血病的多发人群，且有近3/4患儿属于急性淋巴细胞白血病，该病是儿童比较常见的血液肿瘤[7]。有学者研究发现，RASSF10在儿童T细胞白血病与B细胞白血病中的甲基化率分别为88.5%、15.7%，明显高于正常骨髓细胞[8]。此外RASSF10在7个白血病细胞株中均呈甲基化状态，部分细胞株的RASSF10在接受去甲基化药物（5-Aza）及相关药物共同处理后表达明显上调。

2.2RASSF10与结直肠癌

结直肠癌是世界上第三大最常见的恶性肿瘤，也是世界上癌症相关死亡的第四大常见原因[9]。但其发病机制尚不清楚。基因突变和表观遗传变化的累积被认为是这种恶性肿瘤发展的重要因素[10]。有学者研究表示，结直肠癌癌旁组织高表达率58.82％明显高于癌组织高表达率30.39％；且RASSF10高表达组与低表达组结直肠癌患者在淋巴结转移、TNM分期以及总生存天数方面的差异有统计学意义[11]。RASSF10低表达与结直肠癌的发生、发展可能有关，其有望成为诊断结直肠癌新的标志物与治疗靶点。有学者研究发现RASSF10基因启动子在结肠癌中甲基化率可高达到60.7%，由此得到结论RASSF10基因启动子在结肠癌组织中频繁发生甲基化[12]。在结肠癌细胞系LOVO、RKO及HCT116中RASSF10基因启动子高甲基化，使RASSF10的表达缺失，当加入5-Aza处理后，RASSF10表达恢复，表明RASSF10在结肠癌细胞中的表达缺失，其是受启动子区高甲基化调控。

2.3RASSF10与食管癌

食管癌是消化系统恶性肿瘤，其发病病因尚不明确，发病机制与多重因素相关，其中表观遗传学的改变使其发病的重要原因之一。相关研究表明，引起食管癌的发病机制可能与原癌基因的激活、抑癌基因失活及调节DNA修复、维持基因稳定性的调节蛋白发生功能障碍等多种分子生物学因素密切相关[13]。利用甲基化特异性聚合酶链式反应（methylationspecificpolymerasechainreac－tion，MSP）与BSSQ检测发现，原发性食管鳞癌的甲基化率为44.3%，而正常食管组织中无甲基化[14]。

2.4RASSF10与胃癌

胃癌发病率在所有恶性肿瘤中位居首位，其发生和多种因素有关，能发生在胃任何部位，但多数发生在胃窦部，可累及胃大弯、胃小弯以及前后壁。疾病早期多无明显的临床表现，极易被人们所忽视，使多数患者前往医院就诊时已经发展到不可切除的进展期或者转移性胃癌，因此早期诊断成为治疗胃癌重要一步，对提高胃癌的预后具有重要作用。有学者研究发现胃癌病理样本，经免疫组化检测发现，RASSF10在胃癌组织中阴性表达率为61.9％[15]。RASSF10蛋白表达在胃癌组织中也相应下调，并且RASSF10的表达水平与胃癌大小、病理分型、肿瘤分级、分期、淋巴结转移等因素均有相关性，认为RASSF10可能是胃癌患者不良预后发生的机制之一，可能成为判断胃癌预后的潜在生物标记物。有学者对贲门腺癌患者癌组织与癌旁正常组织样本，发现RASSF10基因在癌组织中的启动子区甲基化率（64.2%）明显高于癌旁正常组织（21.0%），而mRNA表达量（0.57±0.05）及蛋白阳性率明显低于癌旁正常组织（0.78±0.02），RASSF10基因在贲门腺癌组织中的甲基化率与其蛋白表达呈明显的负相关[16]。由此可得出，RASSF10基因异常高甲基化导致的基因沉默可能是贲门腺癌发生的机制之一。研究表明表观遗传学沉默参与了胃癌的恶性侵袭和转移的发生发展，可能是预测胃癌恶性程度的重要指标[17]。2.5RASSF10与与黑色素瘤恶性黑色素瘤在临床的恶性程度较高，且对放化疗不敏感，临床治疗十分棘手，而有学者研究发现[18]，RASSF10在原发性黑素瘤中的甲基化率明显低于转移性黑色素瘤，在增生性色素痣中的甲基化率明显低于无增生性色素痣，提示RASSF10甲基化状态可用来鉴别区分黑色素瘤与色素痣。

3结语

多项研究表明，RASSF家族成员的特性具有抑制肿瘤的作用，在多种恶性肿瘤性疾病中均表现有表观遗传沉默[19]。RASSF家族中不同成员虽存在结构类似的特点，但其表观遗传调控及生物学功能却各不相同，随着对RASSF家族各成员的不断深入研究，RASSF10作为一个新成员，在多种肿瘤的研究中，RASSF10基因启动子频繁发生甲基化，表明RASSF10在肿瘤的发病机制，转移及预后等各方面都起到重要的作用。总之，RASSF10在肿瘤疾病中的作用机制还有待进一步深入研究，随着肿瘤表观遗传学的不断探索，未来RASSF10有望成为肿瘤治疗的新靶点。

作者：陈瑾 付蓉 单位：天津医科大学总医院血液内科