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血液系统恶性肿瘤研究

2016/06/14 阅读:

摘要:

细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)细胞是通过采集患者外周血的单核细胞,在体外经多种细胞因子诱导和培养后获得的一类具有非主要组织相容性抗原限制性(MHC)杀瘤活性的免疫细胞,同时表达CD3和CD56这两种膜蛋白分子,具有T淋巴细胞的强大抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤的优点。因其易获得,体外高扩增率以及非MHC限制性等优点,使之成为肿瘤获得性生物免疫治疗中的热点。在体外及动物试验中,CIK细胞对实体瘤和血液系统恶性肿瘤同样具有有效的细胞毒性作用,临床研究显示,CIK细胞免疫治疗对于肿瘤患者,甚至是晚期肿瘤患者疗效肯定,与传统治疗方法具有协同抗瘤作用。本文将讨论CIK免疫治疗在血液系统恶性肿瘤中的研究进展及未来发展趋势,并将最新的重点研究成果作一回顾。总体来讲,研究显示,CIK细胞在控制血液系统肿瘤生长、延长生存时间以及改善生活质量上具有肯定疗效。然而,目前为止,仍缺乏明确的能够用于临床治疗的应用规范。

主题词:

CIK细胞;临床试验;免疫治疗;血液系统恶性肿瘤

在过去的十几年里,血液系统恶性肿瘤的治疗取得重大进展,然而远期疗效不尽人意,大部分患者因放化疗的不良反应而痛苦不堪,特别是最易罹患血液恶性肿瘤的老年患者。治疗相关的不良反应导致化疗药物减量甚至停药,导致病情加重恶化[1]。因此,必须寻求其他有效的、不良反应少的治疗方法。近年来,获得性免疫治疗作为一种新的方式,在肿瘤治疗中显示出突出作用,成为一种辅助治疗甚至是替代性治疗方式。通过激活机体自身免疫系统触发机体抗瘤反应,调动机体自身机制更好地识别并杀伤肿瘤细胞。在众多的生物免疫治疗方法中,获得性细胞免疫治疗利用CIK细胞重建机体免疫机制,疗效可靠。在首批体外及动物试验中,CIK细胞对转染的造血细胞显示出很高的细胞毒效应[2,3]。最新的临床试验文章显示,CIK免疫治疗对不同类型肿瘤,尤其是实体瘤患者具有明确的抗瘤效应并显著提高无进展生存及总生存率,无明显不良反应,患者耐受性好,可重建晚期肿瘤患者的免疫系统,提高生活质量[4~8]。CIK细胞较其他免疫细胞扩增迅速,具有更强的抗瘤活性[3,9],可通过分离人外周血单核细胞(PBMC),在体外与IFN-γ、抗CD3抗体及重组人白介素-12共培养获得。通过体外培养,CD56-和CD56+两种主要的CD3+T细胞被分离,两者具体比例依赖于培养过程的具体操作。其中CD3+CD56+细胞表型被认为具有超强的抗瘤能力。这类细胞同时具有T淋巴细胞的强大抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤的优点,对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用。而这些CD3+CD56+细胞并不是来源于NK细胞,而是来源于虽通过HLA限制性但仍然被残存的同种异体反应所排斥的CD3+CD56-细胞[3,11,12]。

1作用机制

CIK细胞的抗瘤活性是穿孔素介导的,依赖于细胞间直接接触,通过NKG2D细胞表面受体发挥作用,用NKG2D抗体或siRNA阻断NKG2D后,CIK细胞丧失了不依赖TCR的抗肿瘤细胞毒性作用。大多数CIK表达NKG2D,它的活性与一个10kDa的衔接分子DNAX活性蛋白相关,在高浓度IL-2的作用下,CIK细胞中DNAX蛋白表达上调,而与CD3+CD5+细胞比例无关。所有实体瘤及血液系统肿瘤高表达DNAX配体,典型的有MHCⅠ类链相关分子(MIC)A/B以及UL16结合蛋白家族成员[14~16]。CIK细胞同样表达其他一些活化的NK细胞受体,例如DNAM-1、NKp30、NKp44和NKp46,这些受体被认为与肿瘤细胞识别有关,但在CIK细胞抗瘤中的作用知之甚少。最终分化的CIK细胞同时表达CD45RA+、CCr7-、CD11a+、CD62-/+、CD27+、CD28-,分化后期的CD3+CD56+细胞较早期的CD3+CD56-细胞拥有更多的效应特征[11,17]。CD56在CIK的细胞毒效应中发挥重要作用,抗CD56的单克隆抗体GPR165可以显著减少CIK对三种CD56+造血系统肿瘤细胞(AML-NS8、NB4和KCL22)的裂解作用。而对CD56-的肿瘤细胞(K562、REH和MOLT-4)无影响。通过siRNA敲除CD56的CIK细胞对CD56+的肿瘤细胞效应降低,而用慢病毒的短发卡RNA转染肿瘤细胞的CD56,可以显著降低肿瘤细胞对CIK的敏感性[18]。研究发现脐血来源和外周血来源的CIK细胞通过不同的通路对B细胞性ALL具有细胞毒性效应,如NKG2D通路和TRAIL通路,而不同的作用机理不仅取决于不同来源的CIK细胞,同时也取决于不同类型的肿瘤细胞[19]。多种过继免疫治疗使用不同的杀伤细胞,例如,标准的淋巴细胞因子活化的杀伤细胞(LAK)、肿瘤细胞浸润的淋巴细胞(TILs),这两类因为低扩增效率和抗瘤活性,临床试验中疗效有限[20]。研究发现,尽管LAK细胞与CIK细胞制备方法相似,都具有非MHC限制性杀瘤活性,但相比而言,CIK具有更高的扩增倍率以及更特异的杀伤肿瘤细胞的能力[9]。因此,根据一系列实验数据,CIK细胞因其本身超强的细胞毒性特点,必定在未来的免疫治疗中发挥重要作用。因此,大量针对CIK抗瘤作用的临床研究如火如荼。本文将介绍和回顾CIK细胞在血液系统肿瘤中的研究成果。

2体外培养扩增方法的改进

1991年,Schmidt-Wolf等[2]创建了一套标准的CIK细胞分离培养程序并被沿用至今。根据这套程序,CIK细胞能够用PBMCs在体外加入IL-2培养而成。然而,时至今日,CIK细胞的分离培养方法仍在不断地被改进,研究者们试图通过各种方法提高细胞的增殖数量和肿瘤特异性细胞毒性。特别值得一提的是加入了除IL-2以外的其他细胞因子,另一研究热点在于在细胞培养过程中如何抑制调节性T细胞(Tregs)活性,Tregs被认为可反向抑制T细胞杀伤活性,抑制Tregs活性认为可以增强T细胞毒性[21]。Lin等[22]发现每2~3天加入IL-16能够增加CIK细胞的增殖率及增强细胞毒活性。CD3+CD56+效应细胞数量同步增加,提高体内细胞毒性杀伤效能。研究发现,Tregs细胞显著减少,因此认为IL-6能够抑制Tregs的免疫抑制作用。在Heninger等[23]的近期研究中报道了类似的结果:加入IL-7较单独IL-2同样可以增加CIK细胞的增殖活性及细胞毒性。有趣的是,同样观察到Tregs细胞的被抑制现象。IL-7转染的CIK细胞具有相同特性[24]。而对于血液系统恶性肿瘤而言,IL-15取代了IL-2的位置,用IL-15刺激增生的CIK细胞对急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤细胞、急性髓性白血病及特异性淋巴细胞白血病细胞显示出较IL-2更强的细胞毒活性[25]。另一项研究中,用IL-15刺激培养的CIKCD3+CD56+细胞数量大幅增多同时伴有Tregs的功能抑制并发现IL-35的减少[26]。在一项针对清除血液系统残留肿瘤细胞的研究中,Deng等[27]发现抗CD20单克隆抗体可通过STAT通路促进CIK细胞的增殖,并通过MAPK/ERK信号通路增强CIK细胞的抗凋亡能力。进一步的研究显示,与IL-21共培养可增加IL-21受体、穿孔素、端粒酶B、FasLigand、γ-IFN以及TNF-α的表达,CD3+CD56+细胞比例增多,但平均增殖率无显著变化[28]。说明IL-21也可作为CIK细胞的共培养因子。更多的证据显示,与DC细胞共培养能够增加抗肿瘤细胞毒性,减少Tregs细胞数量,并且DC-CIK能够增加CD3+CD56+细胞的数量和比例,增加IL-12的分泌[26~30]。

3同种异体免疫反应

在血液系统恶性肿瘤中,CIK细胞的同种异体活性非常重要。因为对于很多血液系统恶性肿瘤患者而言,异体造血干细胞移植是唯一的治愈希望。异基因造血干细胞移植中,起主要效应的是供体淋巴细胞移植后产生的移植物抗肿瘤效应(graftversustumor,GVT)。GVT效应也可用于供体淋巴细胞输注(donorlymphocyteinfusion,DLI)后疾病复发的治疗。而另一方面,供体淋巴细胞同样可以引起严重的移植物抗宿主反应(graftversushostdiseases,GVHD)。CIK细胞在出现GVHD时可以通过免疫屏障发挥重要作用。在一个鼠模型中,CIK细胞通过MHC屏障成功移植并进入荷瘤小鼠体内后,显示出良好的GVT效应以及零GVHD反应[34]。这个研究小组在另一个小鼠模型中发现CIK细胞分泌高水平IFN-γ,能够降低GVH活性,而从IFN-γ敲除动物模型中扩增的CIK细胞会加剧GVHD[35]。有趣的是,CIK的不同细胞亚群发挥不同作用,或者具有抗瘤活性,或者导致异体免疫反应。具有抗瘤活性的主要为CD3+CD56+细胞,而CD3+CD56-细胞则主要与异原性免疫反应,即排斥反应有关。这说明消除CD3+CD56-细胞能够减少GVHD而不影响肿瘤杀伤效能。这为我们应用CIK细胞通过HLA屏障治疗肿瘤提供了新的思路[12]。

4自体CIK的临床Ⅰ期研究

最早的关于CIK细胞治疗恶性肿瘤的临床研究来自于Schmidt-Wolf等人[10],在这项研究中,一例54岁的滤泡性淋巴瘤患者,在2个周期内接受了1.84×109的自体CIK细胞,没有任何不良反应,骨髓增生完全缓解(CR),患者临床症状显著改善,血浆IFN-γ及TGF-β增多。Leemhuis等[36]连续报道了自体干细胞移植(HSCT)后复发的淋巴瘤患者的一期临床治疗。9例淋巴瘤患者,年龄23~67岁,7例为进展期霍奇金病(HD),2例B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL),9例患者共进行了21次输注,单次治疗量1.0×109~1.0×1010细胞数,无不良反应发生,3例HD患者和1例NHL患者治疗有效,2例HD获得PR,2例SD,其中1例SD维持18个月。除6例晚期转移实体瘤患者外,在一项Ⅰ期临床试验中,Olioso等[37]纳入6例进展期淋巴瘤患者,每例患者平均CIK细胞输注量为7×109(2.2×109~21×109),3周为一个周期,每周3次,1例中心母细胞—中心细胞性(CB-CC)淋巴瘤患者获得CR,并维持44周,其余患者对CIK细胞治疗无临床反应。个别患者仅出现低热反应。值得注意的是,免疫效应,如IFN-γ和TNF-α的显著升高,仅在治疗有效的患者中被观察到,而临床无效的患者无明显改变。杨波等[38]研究发现,9例老年B细胞性恶性淋巴瘤患者输注2×109~3×109CIK细胞后,静脉注射IL-2单次剂量1×104单位/天,连续10天,每4周重复,7例患者完成8周期治疗,2例患者完成4周期治疗,所有患者均未出现不良反应,淋巴瘤相关症状得到缓解,生活质量明显提高,CD3+、CD3+CD8+和CD3+CD56+T细胞比例升高,非特异性肿瘤标志物,例如β2微球蛋白和乳酸脱氢酶(LDH)水平下降。总体来讲,9例中8例患者获得CR,试验结果令人兴奋。刘洋等[39]采取了同样的治疗方式治疗6例骨髓增生异常综合征的老年患者,CIK细胞治疗后CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+细胞比例明显升高,所有患者均未出现严重不良反应。CIK细胞治疗有效地减少了MDS患者感染的发生,缩短了高热时间。在疾病稳定期,CIK细胞输注可减少红细胞的输注量,稳定血红蛋白水平,患者生活质量提高。但不能改变MDS向高危亚型转化的自然病程。此实验中患者未接受促红细胞生成素治疗。下一步Ⅰ期试验[40],20例患者,年龄57~93岁,平均83岁,9例淋巴瘤,7例MDS,2例多发性骨髓瘤(MM),3例慢性淋巴细胞白血病(CLL),1例急性髓性白血病(AML)。同样,输注2×109~3×109CIK细胞后,静脉注射IL-2单次剂量1×104单位/天,连续10天。6例患者完成4个周期治疗,14例患者完成8个周期循环。以CD3+、CD3+CD8+和CD3+CD56+T细胞的增加为免疫治疗阳性。同时β2-微球蛋白和乳酸脱氢酶(LDH)显著降低。3例患者治疗中出现不适及低热,对症处理后症状消失,治疗结束后,11例患者获得CR,7例PR,2例SD,其中,9例淋巴瘤患者中有5例临床状态得到改善,甚至有3例从PD到CR,4例患者维持CIK治疗前状态,其余11例临床症状获得改善,其中9例达到CR或PR。KPS评分从平均57分提高至83分。研究小组进行的另一项研究中,9例弥漫性大B细胞淋巴瘤的老年患者(65~90岁)在接受了4个周期R-CHOP方案化疗后,7例达到PR,2例CR,9例患者均接受了8周期上述CIK加IL-2的治疗,单次输注5.0×109~1.0×1010CIK细胞,2例出现乏力低热。截止研究终点,9例患者全部达到CR,在23~35个月的生存期内,淋巴瘤相关症状显著改善。同样观察到CD3+、CD3+CD8+和CD3+CD56+T细胞显著增高[41]。采用同样的方法,研究小组评估了CIK细胞对B细胞急性淋巴细胞白血病(CLL)的疗效。这一次不同的是,用于治疗免疫缺陷性疾病的胸腺肽α1用于试验,胸腺肽α11.6mg/d,皮下注射,隔日1次;每次回输CIK细胞数为4×109~6×109,回输后应用IL-21mU/d,皮下注射,第1~10天。28d为1个疗程。结果表明,胸腺肽α1增强免疫治疗后体外诱导CIK细胞在扩增数量、效应细胞扩增倍数、比例及体外杀瘤活性4个方面均明显高于胸腺肽α1治疗前。5例患者共接受46个疗程的CIK细胞联合IL-2治疗,未观察到明显不良反应。治疗后5例患者一般情况得到不同程度改善,CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+细胞比例明显升高,血清β2微球蛋白水平显著下降,感染频次减少,程度减轻,3例由部分缓解(PR)达到完全缓解,1例由疾病稳定(SD)达到PR,1例由疾病进展达到SD[42]。Yang等[43]报道了1例68岁男性患者,患进展性难治性多发孤立浆细胞瘤伴多处骨质损害,CIK细胞每月输注一次2×109~8×109,共21个周期,所有骨损达到缓解,患者获得CR,直到随访结束。临床一期自体CIK细胞治疗中少有报道抗肿瘤治疗无效的。5例老年急性髓细胞白血病(AML)共接受46个周期的CIK细胞输注治疗,回输后所有患者均未出现不良反应,CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+细胞比例显著增高,感染发生率以及高热持续时间明显降低,值得一提的是,CIK细胞治疗能够大大减少患者所需输血次数。研究认为CIK细胞输注虽不能改变病程的转归,但在患者疾病进展期以及终末期,采用化疗联合CIK治疗可使患者病情一度平稳,延长生存时间[44]。

5同种异体CIK临床Ⅰ期研究

2007年,Introna等[45]首次报道CIK在同种异体造血干细胞移植后复发患者中的肯定疗效。11例患者平均年龄53岁(24~62岁),4例AML,3例HD,1例pre-BALL,1例CMML,2例MDS。6例接受有血缘关系造血干细胞移植,5例接受无关供体造血干细胞移植。除2例外,其余9例患者接受低强度预处理,平均移植315天后,给予1~7次CIK回输,每3~4周1次,平均回输量12.4×106(7.2×106~87.4×106),尽管回输被视为安全无副作用,在最后一次回输后30天内4例患者发生了急性GVHD,其中2例发展为广泛性慢性GVHD(Ⅱ级),然而,这些GVHD仅发生于CIK细胞回输前接受非血缘供体移植的患者,因此不能结论为GVHD由异体CIK细胞引起。实验结果6例未从CIK细胞中获益,最终死亡。1例获得SD,1例PR,3例获得CR。2012年,Laport等[46]报道了另一种CIK治疗方法。18例接受可配型的直系亲属的造血干细胞移植,平均年龄53岁,其中NHL5例,AML3例,MM3例,CLL2例,ALL2例,MDS2例,HD1例。12例接受低强度移植,6例接受清髓性移植,16例在接受CIK免疫治疗前行减瘤治疗,包括化疗、激素治疗以及手术、供体淋巴细胞输注。平均输注时间在复发后4个月(1~34个月),给以一次性注射不同剂量,1×107(4例)、5×107(6例)、1×108(8例)细胞数/Kg,发生GVHD2例,自限性慢性GVHD1例。平均总OS28个月,平均无事件生存时间4个月,8例随访期间内1~69个月因复发死亡(平均20个月)。实验显示CIK治疗后,肿瘤缓解期与异基因移植平均时间有所延长。在另一项研究中,脐带血来源的HLA匹配的CIK细胞被用于复发的急性白血病患者脐带血移植后,无急慢性副作用发生。1例出现Ⅲ级GVHD的部分伴随症状[47]。Linn等[48]报道了对各种个体化化疗方案和供体淋巴细胞输注不敏感的患者,行CIK细胞治疗后的喜人成果。8例AML,3例ALL,3例HD,1例CML,1例NHL。16例患者共接收55次CD3+细胞输注,剂量范围从1×107~2×108/kg不等,3例出现急性GVHD,经过治疗好转,6例患者未从治疗中获益,5例患者因为同时应用了其他治疗手段,临床疗效未评估。最终,2例ALL,2例HD,1例AML患者被认为CIK治疗获益。

6Ⅱ期自体CIK细胞临床试验

江浩等[49]对41例化疗前急性白血病患者CIK治疗的有效性进行了研究。19例患者化疗前接受CIK治疗,22例患者单纯化疗作为对照组。两组化疗方案基本相同。免疫化疗组中,8例患者接受4个周期,2例患者接受3个周期、5例患者接受2个周期、4例患者仅1个周期CIK细胞治疗。平均细胞输注量(14.2±8.5)×109/L,化疗后评估,所有患者获得CR并持续超过6个月,1年后随访,CIK组73.4%患者持续CR,对照组27.3%。因此,化疗前接受CIK细胞治疗的患者获得CR比例显著高于单纯化疗组,并且,3个周期及以上CIK治疗疗效较少于3个周期者有统计学差异。联合治疗组所有患者随访期结束前保持CR,然而,9例中有4例CIK治疗少于3个周期的患者在随访期结束后复发。另一项研究中,13例通过自体干细胞移植获得临床缓解的AML患者和11例残留病灶PCR检测后伊马替尼治疗的CML患者接受了CIK治疗,其中11例AML、10例CML成功取得自体CIK,接受了每3周一次的CIK输注治疗。AML中,3例1次、1例2次、5例3次、2例4次CIK细胞输注。平均输注时间为HSCT后16天(13~37天),也就是血细胞减少恢复后的时间。CML组,所有患者接受4次输注。AML组单次平均回输细胞数为2.72×109(1.3×109~78.6×109),CML组为25.72×109(13.76×109~54.94×109)。发热是唯一的副作用,对症处理后症状消失。研究结果显示,无复发存活期较历史对照组无统计学差异,两组患者均未从CIK治疗中获益[50]。钟国成等[51]研究了CIK联合DC对多发性骨髓瘤的临床疗效。16例患者随机分为两组,一组单纯化疗,另一组化疗联合DC-CIK治疗,PBMC体外经GM-CSF和IL-4培养后加入多发性骨髓瘤细胞裂解物获得DC,CIK和DC以单次2.5×109~5×109的细胞数输注,免疫治疗后,CD3+/CD8+和CD56+细胞数显著上升,同时,HSP70和TH1/TH2比例增高,而炎症因子TGF-β、β2微球蛋白和CD4+CD25+调节T细胞减少。研究结果,两组OS分别为42.9个月和33.6个月,有统计学差异,联合治疗组的QOL评分以及临床指标均优于单独化疗组。Wang等[52]用超低剂量吉西他滨(10mg,d1~5)联合CIK细胞(每次2×109~8×109,共3次),治疗2例由骨髓增生异常综合征转化的急性髓系白血病取得良好疗效,骨髓增生改善。

7总体疗效和毒副作用

汇总以上数据,208例患者年龄从18~93岁,平均53岁,参加了18项临床试验,最少的接受1次输注治疗,最多的接受21次CIK输注治疗,平均5.5次,中位数3.5次,单次细胞数1×108~2.8×1010,平均5×109,自体CIK治疗107例,有效率55%(CR+PR+SD),50例接受异体CIK治疗,有效率20%,另外51例患者行CIK联合常规化疗,73.4%达到CR。值得注意的是,所有患者免疫力增强、感染次数减少、高热时间缩短,必须输血次数减少。CIK输注后唯一的副作用为低热(37.5~40℃),发生率为26.37%,但症状不超过24小时并且易于处理,GVHD发生率为14%,但均发生在造血干细胞移植和供体淋巴细胞输注患者,因此不能结论为GVHD由异体CIK细胞引起。在一项研究中,2例患者出现一过性的心律失常,但没用直接证据表明是由于CIK输注引起。

8结论

获得性免疫疗法取得了突破性进展,通过激活患者自身免疫系统,为人体自身免疫系统识别并攻击破坏肿瘤细胞,提供了一种全新的免疫治疗方法,在肿瘤治疗中前景广阔,为人类战胜肿瘤提供了一种新的治疗方法。在动物及实验室研究中,CIK细胞展现出强大的抗肿瘤能力。技术简便、培养费用低以及非MHC限制性细胞毒性都有力地推动了CIK从实验室到临床的转化。因此,我们可以预见,很快CIK细胞将被用于各系统不同类型肿瘤的临床治疗。多项临床试验已经显示CIK细胞能够提高肿瘤患者生活质量,延长患者生存期[5~7,30]。在血液系统肿瘤中,CIK细胞显示出相当的抗瘤效应,可防止肿瘤复发,提高患者生存质量,延长无进展生存时间。在自体CIK细胞治疗的患者中,多数表现出疾病状态的改善,体现在QOL评分和患者一般状况的提升,甚至在肿瘤晚期患者身上也显现出同样有效。123例患者中,5例SD,18例PR,41例CR,52%获得疾病状态的改善,总反应率为48%,多项研究中,免疫指标提高,肿瘤标志物降低,炎症发生率较CIK细胞治疗前明显减少。CIK细胞的另一大优势在于极少甚至没有不良反应,常见的药物反应也很轻微,患者耐受性好。近四分之一的患者,包括异体免疫细胞治疗者,轻微的发热等症状多在24小时内自行好转消失或可通过抗感染治疗处理缓解,一些其他少见的不良反应也很轻微并易于治疗。除外CIK细胞自体治疗的特性外,非MHC限制性以及极低的异体反应性使得CIK细胞治疗能够突破HLA屏障,尤其是在异基因HSCT后。在同一系列研究中,四项临床研究中使用异基因CIK细胞证明可行并有效,不良反应发生率和程度基本一致。结果鼓舞人心。但重点不能仅仅着眼于CIK的治疗效果,而应注意到它的低毒性,尤其是移植物抗宿主反应。50例中仅有10例发生GVHD。值得注意的是,50例中大多数在CIK输注前进行了DLI(供者淋巴细胞输注),但效果差强人意。强调了实验室研究中CIK细胞治疗作为DLI的升级版在减少异基因移植和疾病控制中的优势。然而,目前CIK的临床治疗仍然局限于与传统方法联合治疗慢性疾病,对于急性白血病的治疗仍然空白。除了阳性结果外,同样有一些数据提示,CIK细胞或许对血液系统肿瘤没有实质性的效果,比如对AML患者获益最少,不同研究者均认为,不合理的时间和不足的细胞数量均会影响疗效,Introna等[47]研究发现,CD3+CD56+细胞不表达CD62L和CD27,这两个细胞表面分子对淋巴细胞归巢和抗肿瘤免疫具有重要作用,或许是CIK细胞缺乏远期效果的重要原因。目前CIK治疗作为二线方案与标准化疗或同时或在标准化疗后进行。之所以如此,是因为目前的准入标准和安全考虑。然而,鉴于CIK的安全性和相对无害的提取方式,CIK细胞应该被作可使患者收益的一线治疗,和常规治疗方案结合,特别是自体CIK细胞。然而,CIK细胞的疗效以及在多大程度上影响患者的生存期,目前下结论还为时过早。事实上,由于实验设计的不同,不同CIK细胞表型以及对试验结果的不同评估方式,使得CIK研究难以进一步发展定论。另外,输注时间似乎更为重要。大量研究显示,CIK细胞是有效和安全的免疫治疗方法,很多的改革和创新必将促进这个新兴领域的进步,并在血液系统肿瘤治疗中展现出举足轻重的地位。

作者:师瑞 雷培森 阿明 花华 杨甲强 毛成涛 单位:解放军第四五一医院

血液系统恶性肿瘤研究

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