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急性白血病诊治效果研讨

2012/12/24 阅读:

作者:王慧慧文飞球单位:暨南大学第二临床学院深圳市人民医院深圳市儿童医院血液肿瘤科

尽管这个方案对于长期EFS影响还不清楚,许多研究者仍倾向于将Ph染色体阳性ALL患儿的同种异基因移植治疗保留到复发时进行。目前仍需进行进一步的研究阐明此方案对长期EFS的影响及伊马替尼联合化疗方案是否能取代骨髓移植。伊马替尼也出现耐药情况,通常因ABL激酶发生点突变而阻止伊马替尼与其结合所致,偶尔也可因BCR-ABL融合基因扩增引起。应对耐药的方法包括联合其他抗白血病药物治疗及逐步增加剂量。第2代酪氨酸酶抑制剂如尼洛替尼及达沙替尼的研究发展有望成为对抗伊马替尼耐药的有效方案。目前研究正在试行伊马替尼联合达沙替尼方案,以观察是否能有效解决耐药问题。此外,正在进行的AALL0622研究等将会阐明更多新一代酪氨酸酶抑制剂是否有助于改善预后,确定是否可降低早期治疗反应良好患儿的化疗强度。

早期T-前体细胞

ALLT细胞ALL(Tcell-acutelymphoblasticleukemia,T-ALL)为不成熟T细胞恶性克隆性增殖,占儿童ALL的10%~15%。自广泛应用强化化疗方案以来,儿童T-ALL的预后已明显改善,近80%患者目前可治愈。对治疗失败病例的进一步研究认为,早期T-前体细胞ALL(ETP-ALL)是先前未被充分认识的导致部分T-ALL治疗失败的独立生物学因素。ETP-ALL即近期从骨髓移居到胸腺的胸腺细胞亚群,表达丰富的T系、干细胞和髓系相关转录产物,保留多能分化潜能,提示其直接由造血干细胞衍化而来,是一种具有不成熟遗传特性及免疫表型特征的极高危T-ALL亚型。ETP-ALL对常规泼尼松、长春新碱及门冬酰胺酶疗效欠佳。诱导治疗第1疗程后白血病细胞清除效果显著差于典型ALL,而MRD检出率明显增高;ETP-ALL患者诱导缓解失败或血液学复发累积发生率比典型T-ALL高得多,ETP-ALL与典型T-ALL2年累积复发率分别为57%和14%。根据St.Jude标准,需满足CD5低表达与CD1a和CD8表达缺如并存时才符合ETP基因型及提示预后不良。

泼尼松反应和MRD常用作T-ALL的预后因素,然而,据Coustan-Smith等分析,ETP-ALL较MRD对预后不良有更强的预示作用,即便采用强烈化疗方案,ETP-ALL患者诱导治疗失败和复发发生率仍然很高。因此,早期识别ETP及早调整治疗方案对提高疗效至关重要。Coustan-Smith等研究认为,清髓性造血干细胞移植(HSCT)可作为第1次缓解后的治疗选择,对早期治疗反应差的T-ALL患儿,该策略优于单用化疗药。对ETP-ALL而言,第1次缓解后进行骨髓移植为首选治疗方案。

对于这种亚型治疗的研究还包括奈拉滨及大剂量地塞米松[10mg/(m2•d)]。对前期泼尼松治疗反应良好的T-ALL患者,在诱导缓解期给予大剂量地塞米松治疗可使累积复发率下降至约6%,而给予泼尼松复发率却高达20%。奈拉滨为嘌呤核苷类似物,是脱氧鸟苷酸类似物(9-β-D-arabinofurano-syl-Guanine,ara-G))的水溶性前体药物,进入血液后在腺苷脱氨酶作用下,迅速脱甲基,转化成ara-G,在脱氧鸟苷激酶和脱氧胞苷激酶作用下单磷酸化,接着转化为活性5-三磷酸盐ara-GTP。

ara-GTP在白血病胚细胞中蓄积到一定程度后,嵌合入DNA中,从而抑制DNA合成,最终导致细胞死亡。研究发现,T细胞对奈拉滨的敏感度是B细胞8倍,ara-GTP在T细胞内累积速度比B细胞内更快、累积量更多,ara-GTP对T细胞有更强的选择性细胞毒作用。二期临床试验表明,采用650mg/(m2•d)静脉滴注,连续5d,无中枢神经系统受累T-ALL患者缓解率达35%;对于有中枢神经系统及其他髓外复发采用400mg/(m2•d)以降低毒副反应,第1次复发患者的缓解率为46%,高于第2次复发(缓解率为25%)。且在鞘内注射治疗开始之前,中枢神经系统复发患儿中有接近1/3于治疗第7天达脑脊液内白血病细胞清除。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准奈拉滨作为T-ALL及淋巴瘤三线用药,目前美国COG协作组正进一步观察新近诊断的高危T-ALL在联合化疗及颅内放射治疗前提下应用奈拉滨治疗的有效性及安全性。

高危B-前体细胞

ALL亚型近年来,基因组分析及单核苷酸基因多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)等方法在白血病研究中的发展结果是,发现40%B淋巴细胞ALL(B-ALL)存在基因异常,其中IKZF1基因(编码淋巴转录因子Ikaros)作为一个独立预后不良因素受到关注。Ikaros表达是多能干细胞发育为成熟淋巴细胞的关键,是调控造血细胞特别是淋巴细胞分化、增殖和功能维持的重要转录因子。据Mullighan等研究显示,83.7%BCR-ABL1阳性ALL存在IKZF1缺失。目前大规模基因组分析证实,有一种BCR-ABL1阴性B-前体细胞ALL高危亚群同样存在IKZF1缺失。DenBoer等应用基因探针技术对190例初诊ALL患者进行基因检测并采用层次聚类分析107例初诊患者发现,存在一种新的ALL亚型,其基因表达模式与BCR-ABL阳性ALL相似,且预后同样不佳。因此,将其称为“BCR-ABLl样”ALL亚型,该亚型占B-前体细胞ALL15%~20%,是BCR-ABLl阳性B-ALL5倍多,是目前最常见的预后不良亚型,但按照现行危险度分级标准约17%归于低危,57%归于中危或标危。与BCR-ABLl阳性ALL类似,80%的BCR-ABLl样ALL存在IKZFI、PAX5、VPREB1等淋巴细胞发育相关因子缺失,体外试验表明,这一型白血病细胞对左旋门冬酰胺酶及柔红霉素耐药性更高且疗效欠佳。Mullighan等对有无IKZF1缺失患者进行对照研究发现,原始治疗组的10年累积复发率分别为47.0%和24.6%,有效治疗组5年累积复发率分别为73.8%和25.0%,检测IKZFl基因缺失,诊断BCR-ABLl样ALL对于及时发现高危患儿,改善儿童ALL预后有重要意义。最近研究还发现另一类B-前体细胞ALL高危亚型,因存在CRLF2基因重排导致所编码的细胞因子受体CRLF2过分表达。CRLF2基因重排存在于约7%B-前体细胞ALL中,而在唐氏综合征相关性ALL(DS-ALL)中超过50%。Cario等研究表明,CRLF2高表达患儿6年累积复发率达31%,显著高于低表达者的11%(P=0.006)。上述两种亚型均存在蛋白激酶JAK家族变异激活,也为使用JAK抑制剂治疗提供了可能性。目前已经广为开展对JAK抑制剂的研究,但临床应用方面仅限于成人试验,尚无法评估对儿童患者疗效。

婴儿白血病

尽管采用了包括大剂量阿糖胞苷及甲氨蝶呤在内的强化化疗方案,年龄<1岁的婴儿白血病患者预后仍较差,尤其是混合系白血病(mixedlineageleukemia,MLL)基因重排的患儿EFS仅为30%~40%[12]。部分研究认为,异基因HSCT有助于改善预后,但美国儿童癌症学组(children’scancergroup,CCG)115例研究(第1953号)及儿童肿瘤学组(pediatriconcologygroup,POG)74例研究(第9407号)发现,HSCT患儿与单用化疗患儿相比,5年EFS差异无统计学意义(48.8%、48.7%),但因研究例数有限,此结论尚待进一步证实。由于MLL基因重排的ALL细胞中普遍存在一种受体酪氨酸激酶FLT-3过度表达,针对FLT-3为靶点的抑制剂(如来他替尼)能选择性杀伤白血病细胞,因此是目前较有潜力的治疗方法,但是这类药物单药疗效不理想。临床前试验显示,来他替尼(CEP-701)与MLL基因重排白血病化疗方案有依存协同效应,由此认为,化疗后短期使用FLT-3抑制剂可使其与标准细胞毒性化疗方案发挥协同作用而达最佳抗白血病效应,目前正基于此效应设计临床试验方案,希望能从临床实践证明此方案有助于改善MLL基因重排ALL的疗效。

其他新疗法还有DNA甲基转移酶抑制剂治疗。研究发现,MLL基因重排的婴儿白血病中存在启动子区域高甲基化现象,甲基化抑制剂5-氮杂-2''''-脱氧胞苷(5-Aza-2''''-deoxycytidine)因修复启动子区域异常甲基化状态,使原本表达沉默的肿瘤抑制因子恢复表达,从而发挥对MLL基因重排ALL细胞系选择性细胞毒性作用;进一步的研究寄望于确立更多存在高甲基化并表达抑制的有生物学意义的基因,帮助我们深入了解婴儿白血病的发生机制,为靶向治疗提供更广阔的应用前景。

青少年ALL

青少年ALL是指年龄段在12~18岁的ALL患者,青少年ALL疗效远不及幼儿,这主要是因为其中高危白血病比例更高,如T-ALL较多见、t(9;22)发生率较高、中枢神经系统受累较多等,而预后良好的因素如染色体多倍体、t(12;21)易位、普通B淋巴细胞表型等相对少见。且由于受青春期特殊心理因素影响,该群体对治疗耐受性及依从性较差。近年应用依据风险调整的强化化疗方案,包括糖皮质激素(GC)、长春新碱、左旋门冬酰胺酶及早期三联鞘内注射疗法,在治疗依从性有所保证前提下,青少年ALL患者已获与幼儿相近的治愈率,且已可免去预防性颅脑放疗及避免使用HSCT。美国St.Jude儿童医院研究表明,青少年ALL根据MRD水平调整化疗方案的治疗组5年EFS及总生存率分别达86.4%及87.9%,接近于幼年ALL的87.4%及94.1%,疗效明显高于仅通过临床表现、白血病细胞遗传特性选择治疗方案者(5年EFS及总生存率均为59.1%)。

美国COG也报道,诱导缓解后采用强化疗方案的治疗组EFS明显高于标准方案组。随机研究显示,强化疗组化疗第7天时骨髓幼稚细胞≤25%者即早期快反应者(rapidearlyresponder,RER)5年EFS及总生存率分别为81.8%、83.2%,明显高于标准治疗组(66.9%、75.6%);而化疗第7天时骨髓幼稚细胞>25%的患者即早期慢反应者(slowearlyresponder,SER)诱导后治疗均采用强化疗方案,其5年EFS达70.7%。目前国内外多中心研究均表明,青少年ALL在儿童白血病治疗中心接受儿童方案治疗疗效优于成人方案。对10~20岁的青少年,应用GC、门冬酰胺酶及甲氨蝶呤的强化疗方案增加骨坏死发生率,可能与此年龄组GC组织清除率较低也有关。美国CCG正在进行一系列相关研究,探讨早期检测MRI或间断使用GC是否有助于降低骨坏死严重程度。

中枢神经系统

ALL防治由于放射治疗可伴随第二肿瘤、生长发育障碍、内分泌异常等问题,目前头颅放射线防治中枢神经系统ALL的适应证越来越严格,剂量也减低,头颅放射线治疗已不用于标危患儿。St.Jude儿童医院及沃思堡Cook儿童医学中心研究显示,在采用准确危险度分型基础上,所有ALL患者不论临床危险度及病情如何均可免去预防性头颅放射线照射治疗,而只进行强烈的全身化疗和鞘注治疗即可,仅对复发患儿采用放射线治疗。这些研究结果发现,5年EFS高达85.6%、81.0%,而孤立性中枢神经系统复发率低至2.7%和2.6%。

其他高危亚型如低二倍体(<44条染色体)、t(17;19)(q22;p13.3)易位(TCF3-HLF)以及早期治疗反应欠佳如诱导失败和MRD发生率高(≥1%),约占ALL患儿的5%,这类患者尽管进行了HSCT仍难以避免预后不良的结局。

新近研究中较有前景的治疗方法包括NK细胞移植及免疫治疗方法,如成对抗体、双特异性T细胞衔接器单链抗体(如blinatumomab)以及嵌合体T细胞受体,目前仍有待进一步的研究及临床试验检验其有效性及安全性。希望随着诊疗水平不断提高、靶向治疗等更多治疗手段的发展,更多高危ALL患者的预后将会显著改善且所有ALL患者的生存质量有所提高。

急性白血病诊治效果研讨

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