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甲磺酸伊马替尼对白血病的作用

2021/05/06 阅读:

【摘要】甲磺酸伊马替尼是临床治疗慢性粒细胞白血病(CML)的一线抗癌药,主要是通过竞争性阻断慢性髓系白血病致癌基因ABL激酶的ATP结合位点,从而抑制酪氨酸激酶的活性,进而促进白血病细胞的凋亡、抑制其增殖及黏附。而免疫细胞激活和分化需要ABL酪氨酸激酶的激活,伊马替尼可通过阻断该信号途径抑制免疫功能。本文将对伊马替尼的免疫作用进行探讨,主要通过对T细胞、NK细胞、淋巴细胞级VGEF等方面调节慢性粒细胞白血病患者的免疫功能。

【关键词】慢性髓系白血病;酪氨酸激酶抑制剂;甲磺酸伊马替尼;免疫调节

甲磺酸伊马替尼的出现使慢性粒细胞白血病(CML)的治疗进入了新时代,现已为CML患者的一线治疗药物,同时也是第一个用于临床的“靶向”抗肿瘤药物[1]。它主要是通过竞争性阻断慢性髓系白血病致癌基因ABL激酶的ATP结合位点,从而抑制酪氨酸激酶的活性,进而促进白血病细胞的凋亡、抑制其增殖及黏附。伊马替尼选择性杀伤携带BCR-ABL融合基因的白血病细胞,但并不会对患者的造血干细胞(HSC)造成影响[2],这意味着停止伊马替尼治疗将导致复发。与这种推测相反的是,法国STIM试验的结果表明,100例CML患者采用伊马替尼治疗,在持续2年的完全分子学反应后停用伊马替尼,有41%患者至少6个月内并未复发。Thielen等[3]临床试验和原始STIM试验进一步证实了这一结果,这可能与伊马替尼具有调节免疫的功能有关。本文将伊马替尼的免疫作用研究进展综述如下。

1CML患者的免疫功能

多种研究表明,慢性粒细胞患者的免疫功能存在一定的缺陷。相关报道称,CML患者在诊断时缺乏记忆B细胞亚群。部分学者对B细胞亚群进行广泛的研究,包括过渡型、幼稚型、非开关记忆、类开关记忆、血浆消融和血浆细胞,观察到在诊断时CML患者的记忆B细胞表达比正常健康供体样本降低[4]。自然杀伤细胞是淋巴细胞和先天免疫系统的重要组成部分,为抵抗肿瘤细胞提供前线防御。NK细胞通过产生免疫调节细胞因子和趋化因子杀伤恶性肿瘤细胞并参与适应性免疫。NK细胞无需预先刺激抗原,通过抑制和激活受体来识别和裂解靶细胞。CP-CML患者在诊断时NK细胞功能紊乱,随着疾病进展到晚期和急变期CML淋巴细胞中NK细胞数量减少。树突状细胞是最有效的抗原提呈细胞,可促进原始T细胞的活化,并在免疫反应的启动和调节中发挥关键作用[5]。树突状细胞在细胞表面的主要组织相容性(MHC)一类和二类分子上摄取、加工和呈现抗原,从而启动抗原特异性免疫反应和免疫耐受[6]。在正常外周血中,髓样和pDC亚群通常以低数量在未成熟状态下被识别,但CML患者的DC亚群存在数量和功能缺陷,包括无效的抗原提呈效应。研究表明,未经治疗的CML患者的T细胞功能缺损,表现为TCRζ链表达降低,细胞毒活性有限,且它们不能产生免疫调节细胞因子IFN-γ或TNF-α。CML免疫反应受损的另一个机制可能涉及效应细胞上异常的PD-1/PD-L1信号和表达PD-1的免疫抑制Treg[7]。相关报道称,PD-1在CML特异性胞毒性T淋巴细胞(CTL)和不相关抗原特异性CTL上调。CTL中PD-1的高表达与抑制T细胞反应的效应期和降低T细胞介导的抗肿瘤免疫有关[8]。此外,笔者还发现CML患者在诊断时CD4+和CD8+T细胞上PD-1表达增加,提示CML患者在诊断时存在广泛受损的免疫系统。

2伊马替尼对CML的免疫调节作用

2.1伊马替尼与T细胞体外研究表明,伊马替尼可通过剂量依赖和可逆的方式抑制T细胞增殖,且可能导致T细胞凋亡。体内相关研究,在小鼠模型中清楚地表明,伊马替尼不会损害体内原代细胞毒性T细胞和中和抗体应答。在几项体外和体内小鼠研究中,临床相关浓度的伊马替尼(相当于人体每天400~800mg)已被证明可抑制树突状细胞(DC)的生成,从而导致CTL的启动效率降低。此外,伊马替尼治疗CML患者的CD4+T细胞在TCR介导刺激下产生的效应细胞因子数量低于对照细胞[9]。伊马替尼对特定免疫细胞群具有上述抑制作用,但据报道称,即使在伊马替尼的长期治疗期间,CML患者也未出现复发性感染。重要的是,来自小鼠和人类研究的几项证据表明,伊马替尼在治疗期间对整体免疫反应的影响更为复杂[10]。有研究表明,伊马替尼可抑制Treg细胞的增殖、IL-10和TGFβ-1的分泌、糖皮质激素诱导的TNFR家族相关基因(GITR)、CD69、Foxp3和细胞毒性t淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)的表达,增加其对凋亡的易感性,降低其免疫抑制功能。其他研究发现,KIT在树突状细胞中的作用使T细胞的反应偏向于2型辅助性T细胞(TH2/TH17)的细胞因子。伊马替尼可挽救这种免疫极化,将免疫反应转变为更有利的TH1型,从而实现肿瘤根除[11]。2.2伊马替尼与DCDC是公认的最有效的抗原呈递细胞,能够启动和维持主要免疫应答;其起源于骨髓来源的祖细胞,通过血流扩散,几乎可在每个器官中作为免疫系统的哨兵。CD34可在体外生成DC+祖细胞或来自外周血单核细胞。伊马替尼可抑制CD34+前体或单核细胞向髓样DC分化及干扰DC的充分成熟过程,降低其分泌细胞因子和趋化因子[IL-12、肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子(C-C基序)配体(CCL)2、CCL3、CCL5]的能力。这些不良反应导致DC在小鼠中诱导抗肿瘤T细胞应答的能力降低[12]。另一方面,伊马替尼可恢复CML患者循环中浆细胞样DC(pDC)的数量,可直接促进CD34+祖细胞pDC的分化。尽管体外数据表明伊马替尼可损害DC成熟和T细胞功能[12],但体内结果表明,对肿瘤宿主或患者的治疗不会显著阻碍抗肿瘤免疫反应,反而会增强T细胞对接种策略的反应[13]。伊马替尼与富含伴侣细胞裂解物的树突状细胞结合,可激活抗原特异性T细胞,并对患者的bcr-abl+白血病细胞具有有效的抗肿瘤活性。有研究表明,伊马替尼治疗可改善CML患者DC的抗原提呈。但CML患者的DCs存在功能缺陷,与正常DCs不同。根据这一观察,Mohty等[14]进行了一项研究证明伊马替尼治疗的CML患者血浆类DC功能恢复,表明伊马替尼对Ph(+)恶性细胞和Ph(-)非恶性细胞有明显的作用。2.3伊马替尼与NK细胞NK细胞参与了宿主介导的抗癌作用。对NK细胞在肿瘤免疫中的作用可归因于发现NK细胞可与肿瘤细胞的抗体相结合,以及清除MHCI类分子表达减弱或缺失的细胞。研究表明,伊马替尼是小鼠和人类自然杀伤(NK)细胞功能的强效触发剂。伊马替尼对已确定的原发性或转移性肿瘤(抵抗伊马替尼的抗增殖作用)的抗肿瘤活性通过给予消耗NK和T细胞的抗NK1.1抗体显著抑制[15]。伊马替尼不直接影响小鼠NK细胞(不表达或不表达KIT)。相反,该药物刺激骨髓来源的DC触发静息NK细胞的能力,促进NK细胞释放IFNα和小鼠脾脏NK细胞的活化[15]。且在77例GIST患者中(49%),2个月的伊马替尼治疗增强了NK细胞分泌IFNγ的水平。相关报道称,接受伊马替尼治疗的CML患者表现出激活NK受体(NKp30、NKp46、NKp80和NKG2D)的优先表达,而接受达沙替尼治疗的患者出现NK细胞抑制性受体(KIR2DL1)的表达增加[16]。这些研究者未观察到NK受体表达特征与治疗应答之间的相关性;但提出这些特征可能与TKI停药后的疾病控制相关或可预测疾病控制[17]。为支持该假设,几项伊马替尼停药临床试验表明,停药时NK细胞数量或NK细胞功能较高与CMR状态维持时间延长相关。因此,这些观察结果提供了一些初步证据,证明基于NK细胞的免疫监视可有助于TKI停止后CML的缓解。Ilander等[18]临床试验中对45例患者的亚组分析也表明,在TKI停药时NK细胞计数较高的患者更可能成功地进行TFR,这与更成熟(CD57+)和细胞毒性(CD16+和CD57+)NK细胞的频率增加有关。重要的是,NK细胞向肿瘤的浸润和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的存在都与PFS的改善独立相关,并且都改善了Miettinen评分(反映细胞自主GIST特征)[19]。2.4伊马替尼与VEGFVEGF不仅是白血病原始细胞的血管生成因子和生长存活因子,还具有广泛的免疫抑制活性[20]。伊马替尼通过抑制血管内皮生长因子通过靶向Sp1和Sp3转录因子进行转录抑制内皮因子的形成。事实上,在伊马替尼耐药细胞中VEGF表达升高,可通过递增伊马替尼剂量进行抑制。在一项前瞻性临床试验中分析了伊马替尼治疗CML患者血浆VEGF浓度的潜在预后价值,研究表明VEGF浓度于预后存在负相关,且伊马替尼可一定程度上抑制VEGF的表达。Legros等[21]研究中比较了403例CML患者对几种基于伊马替尼的联合治疗方案的抗白血病作用,并报告诊断时血浆VEGF水平是BCR-ABL1负荷的独立预测因子,低水平的VEGF与PFS延长相关。综上所述,伊马替尼与免疫治疗程序联合使用对CML的治疗将具有重要意义。此外,应积极探索使用伊马替尼作为一般免疫刺激剂治疗多种不同癌症的可能性,而不是其仅限于CML。

作者:吴文熙 单位:四川省南充市

甲磺酸伊马替尼对白血病的作用

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