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上呼吸道感染甲状腺炎发病机制研究

2019/08/09 阅读:

亚急性甲状腺炎(Subacutethyroiditis,SAT)是甲状腺的一种自限性炎症性疾病,在女性中多见。通常表现为突然发生的甲状腺肿痛和一过性甲状腺毒症。上呼吸道病毒感染通常认为是SAT的主要环境致病因素。SAT发病前1~3周常有上呼吸道感染病史,包括发热、肌痛、不适和疲乏等病毒前驱感染症状。目前认为,SAT的甲状腺损伤是细胞溶解性T细胞识别相应复合体中病毒和细胞抗原的结果[1]。现将近年来上呼吸道病毒感染相关SAT发病机制的研究现状予以综述。

一、上呼吸道病毒对甲状腺组织细胞的直接损伤作用

SAT多有上呼吸道病毒感染病史,提示病毒感染可能为SAT最重要的致病诱因。在季节性病毒感染流行期间,可有大量SAT病例集中出现。病毒感染后,可对甲状腺组织细胞产生直接损伤作用。例如,流行性感冒病程中除了引起肺炎、脑炎、心肌炎、肌炎等并发症外,也可能造成甲状腺组织损伤。有学者对SAT患者的甲状腺组织标本进行病毒分离检测发现,甲状腺滤泡上皮中存在病毒样颗粒,根据病毒颗粒大小确定为流感病毒,这与SAT患者血清相应病毒抗体阳性水平增加相一致[2]。Michas等[3]报道了一例甲型H1N1流感感染后不明原因发热的患者。这位17岁女性患有急性甲型流感,随后出现长达6周的发热,并伴有声音嘶哑、前颈部疼痛,病程后期通过颈部超声检查,结合血沉升高和促甲状腺激素(thyrotropin,thyroidstimulatinghormone,TSH)降低,考虑为SAT。病毒血清学检测发现,甲型流感IgM抗体滴度升高为1:64(正常为<1:8)。经过2周皮质类固醇激素治疗后,TSH水平和血沉恢复正常,临床症状完全消失。临床诊治过程提示,患者病程中不明原因发热与甲型H1N1流感后并发SAT有关。SAT可能是甲型H1N1流感病毒引起的一种临床少见并发症,因此,流感病毒感染后期,应注意有无甲状腺相关症状体征的出现。腮腺炎病毒也可能涉及SAT的发病过程。在腮腺炎流行期间诊断为SAT的患者,即使缺乏腮腺炎的临床证据,部分患者体内也发现有高效价的腮腺炎抗体。流行性腮腺炎并发睾丸炎也与SAT发病有关,对甲状腺组织细胞活检时培养出腮腺炎病毒,进一步明确了腮腺炎病毒感染涉及SAT的发病过程[4]。此外,在严重急性呼吸综合症(SevereA-cuteRespiratorySyndromes,SARS)病毒感染期间,大量确诊感染SARS冠状病毒患者出现甲状腺炎性改变。由于SARS是一种可导致多器官损伤的呼吸道传染性疾病,普遍认为SARS病毒会对甲状腺组织产生直接毒性作用。也可能因SARS病程中并发垂体炎或下丘脑功能障碍,导致中枢性甲状腺功能减退,产生与TSH浓度降低相关的低血清三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素水平[5]。但这些改变多是一过性的,随着病情控制即恢复正常。有学者对部分SAT患者的甲状腺活检组织与易感细胞系共培养后分离到细胞内病毒,通过电子显微镜及免疫荧光检测,归类为泡沫病毒。对人泡沫病毒感染流行趋势的研究表明,在28名SAT患者,通过PCR等技术手段进行分析,未发现存在泡沫病毒感染流行的证据。间接免疫荧光检测也未发现特异性人泡沫病毒gag蛋白的表达。因此泡沫病毒尚不认为可对甲状腺组织细胞具有直接毒性作用[6]。值得注意的是,部分SAT患者临床并无典型病毒感染的前驱症状,但患者体内仍可以检测到多种病毒抗体。例如,腮腺炎病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、腺病毒和流感病毒抗体,相应病毒IgG抗体水平恢复期比急性期有4倍或4倍以上的升高,考虑SAT发病前有隐性上呼吸道病毒感染的可能。其中,柯萨奇病毒B4的IgM和IgG抗体最常见,其滴度变化符合SAT的发病过程。未发现针对其他类型柯萨奇病毒、埃可病毒的病毒抗体[7]。一些临床研究对于病毒对甲状腺组织细胞的直接损伤作用仍存在争议。在27例SAT患者,病毒分离、病毒抗体及抗原检测结果均为阴性。除了1名患有急性巨细胞病毒感染的患者外,血液样本和甲状腺细针穿刺组织均未通过RT-PCR检测到呼吸道病毒RNA[8]。此外,在10例确诊为SAT的患者,血清中均检测到微量的针对麻疹、风疹、腮腺炎、I型疱疹、水痘、人类细小病毒B19和巨细胞病毒特异性IgG抗体,但仅在4名患者观察到麻疹、风疹、水痘或巨细胞病毒的IgG滴度变化。由于多种病毒抗体出现在同一患者中,相应抗体检测阳性可能是宿主对炎症状态的一种记忆反应[9]。病毒感染急性期和恢复期双份血清的病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升高才有临床意义。随着对病毒感染检测手段的提高和标准化,可以提供更多的SAT存在病毒感染的证据。

二、免疫机制参于上呼吸道病毒感染后

SAT上呼吸道病毒感染后SAT,属于一种病毒相关综合征,可能释放隔离抗原并诱导免疫反应。对SAT患者平均随访4年后,多数患者发现有低滴度的甲状腺自身抗体。然而,表达的低滴度甲状腺自身抗体维持时间短暂,通常不会出现甲状腺自身免疫性病理改变。也有罕见报道的SAT后发生桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯病的病例。有研究对1697例SAT患者进行了测试,以明确SAT是否触发TSH受体抗体。在2%的患者发现TSH受体抗体呈阳性,但甲状腺功能亢进属一过性,一些患者未经治疗甲状腺功能即恢复正常[10]。此外,SAT和HLA-B35之间存在关联,近70%的SAT患者检测到HLA-B35阳性,家族性SAT发病及复发也与HLA-B35有关。而HLA-B35涉及T淋巴细胞对人类细小病毒B19的免疫反应。目前认为,在SAT病程中,病毒感染后存在自身反应性B细胞产生TSH受体抗体的免疫反应过程,这些自身免疫现象可能是病毒对甲状腺抗原的一种非特异性炎症释放反应,而不属于特定的甲状腺自身免疫性疾病[11]。动物模型研究发现,新生小鼠的呼吸道肠道病毒感染可诱发SAT和甲状腺自身免疫反应。例如,感染1型呼吸道肠道病毒的小鼠发展为SAT,其特征为甲状腺腺泡组织的局灶性破坏,炎性细胞对甲状腺组织的浸润,可导致细胞基底膜和卵泡破裂,产生针对甲状腺球蛋白和甲状腺微粒体的自身抗体。诱导产生甲状腺球蛋白自身抗体的呼吸道肠道病毒1型基因组片段,编码一种与表面受体结合的多肽,可确定病毒的组织倾向性,从而引发甲状腺组织内的免疫反应[12]。人体中是否会出现类似的改变尚不明确。

三、个体遗传因素参与SAT的发病

临床已经报道了多例流感病毒疫苗接种后并发SAT的患者。流感疫苗接种后出现SAT,提示个体遗传因素可能参与了SAT的发病过程。其中一例为17岁女性,在接种流感疫苗后2周出现甲状腺疼痛、肿胀、发热,给予甲基强的松龙后症状缓解。另一例为36岁的患者,接种H1N1流感疫苗1月后,出现颈前疼痛和甲状腺毒症症状。发病前否认有甲状腺疾病或病毒感染史。在另一例个案报道中,25岁的女性患者发热、左颈肿胀,发病前有接种流感疫苗的病史,给予非甾体类抗炎药和类固醇激素治疗后症状消失,该患者在12年前就有类似SAT发作的病史[13]。临床观察发现,注射流感疫苗后常见的不良反应是注射部位红斑、肿胀、疼痛、硬结及发热、不适、肌痛、关节疼痛等全身反应。上述病例发病前均接种过流感疫苗,否认有病毒感染病史,急性起病,特征性的表现为发热、甲状腺部位的疼痛、肿大且质硬,血沉显著增快,血清甲状腺激素水平一过性增高,符合SAT的临床特征。因此,考虑SAT发病与接种流感疫苗相关,或者流感疫苗导致原有甲状腺炎症的复发加重[1]。目前认为,具有遗传背景的个体与产生促炎感染因子的环境暴露之间产生复杂的相互作用,SAT可能是免疫接种引起的流感抗体对甲状腺自身抗体的分子模拟所致。接种疫苗只是随后甲状腺炎性改变的触发因素,这突出了个体遗传因素参与了SAT的发病过程[14]。由于接种流感疫苗后SAT非常罕见,且与接种者的遗传背景有关,一般个体对流感疫苗的耐受性良好,并不影响流感疫苗在临床的广泛使用。但对有免疫性甲状腺疾病的患者,注射流感疫苗后建议进行必要的临床观察。此外,接种乙型肝炎、麻疹-腮腺炎-风疹等疫苗后,也有并发甲状腺炎症反应的报道,但尚无确切依据证实这些疫苗接种与SAT的发病有关[15]。综上所述,SAT与上呼吸道病毒感染有密切联系,是细胞溶解性T细胞对病毒和甲状腺细胞抗原交叉识别引起的炎症反应。除了病毒对甲状腺组织细胞的直接损伤外,也有免疫机制参于SAT的发病过程。少量报道注射流感疫苗后SAT,可能与遗传因素有关,遗传易感个体可能通过对病毒感染的易感性而发病。需要深入研究以阐明病毒感染、免疫反应及个体遗传因素在SAT发病中的作用。

作者:刘迎春 胡曼青 谢建军 单位:三河市燕郊人民医院内科

上呼吸道感染甲状腺炎发病机制研究

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