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细胞自噬与病毒感染浅析

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摘要:

自噬是一种高度保守的生理代谢途径,双层膜囊泡将其内容物运送到溶酶体进行降解。因此,自噬是哺乳动物细胞清除胞内病毒等病原体的一种手段。然而,在病毒感染过程中自噬的角色比较复杂,一些病毒已进化出逃逸自噬依赖性降解的方法,甚至利用自噬为自己的复制而服务。本文主要综述了自噬的基本机制和功能、自噬在病毒感染中的角色以及自噬在人类免疫缺陷病毒和T细胞白血病病毒1型等反转录病毒感染过程中的作用。

关键词:

自噬;病毒感染;反转录病毒

细胞自噬是存在于真核细胞的一种生命现象,是细胞体内的自我平衡过程和自我保护机制,并且是与细胞凋亡、坏死并存的一种程序性死亡机制。研究发现,自噬有3种途径:大自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬[1-2]。本文主要探讨大自噬在病毒感染(尤其是反转录病毒感染)过程中的作用及其可能机制。

1细胞自噬在机体内的机制及作用

自噬以具有双层膜囊泡结构的自噬小体形成以及随后的损坏或过多的细胞组分的溶酶体依赖途径降解为特征,在维持内稳态方面起重要作用[3-4]。自噬起始于一段独立的膜(一般来自于内质网),自噬小体的形成依赖于自噬相关蛋白(autophagy-relatedgene,ATG)家族[5]。至今已在酵母中发现约40种ATG,并且在哺乳动物中发现多种同源物[6]。但是,仅有约50%的家族成员在经典的自噬小体形成中是必要的,包括ATG1、ATG2、ATG3、ATG4、ATG5、ATG6、ATG7、ATG8、ATG9、ATG10、ATG12、ATG13、ATG14、ATG16、ATG17、ATG18、ATG29和ATG31[7]。在经典的自噬信号通路中,有2种类似泛素的结合系统:ATG12结合系统和ATG8脂化系统。ATG12和ATG8均由同一个E1泛素酶类似物ATG7所激活[8]。在ATG12结合系统中,ATG7帮助ATG12结合到ATG5,形成ATG12-ATG5复合物[9]。而在ATG8脂化系统中,激活的I型ATG8转移到ATG3,并最终结合到磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethano-lamine,PE)[10]。ATG8-PE复合物一般称为II型ATG8,是目前自噬方面最被认可的标志物。另外1个比较被认可的自噬标志物是自噬受体p62,其降解可反映自噬溶酶体的活性[11]。自噬在机体内有重要的生理功能。首先,自噬可抵抗代谢压力,在营养物质被剥夺、生长因子缺乏、缺氧等情况下,自噬可被激活而作为一种适应性催化途径存在。自噬体大量降解释放出自由的、可供机体重新使用的氨基酸和脂肪酸分子[12]。其次,自噬可以清除缺陷的蛋白和细胞器,阻止异常蛋白集聚,清除胞内病原体。这些功能使得自噬可以介导机体对衰老、肿瘤、神经退行性疾病及感染的抵抗。虽然这些功能在某些方面与泛素化-蛋白酶体系统重叠,但自噬有其独到之处,其可以降解整个细胞器,比如线粒体、过氧化物酶体以及内质网等[13]。再次,自噬可以限制DNA损伤和染色体不稳定性,但其具体机制尚不完全清楚[14]。另外,自噬也可认为是一种非凋亡的细胞程序性死亡过程[15]。

2细胞自噬与病毒感染

自噬可以清除入侵的病原体,该过程称为异体吞噬,事实上,对于多种病毒感染,自噬可将其在体内的滴度维持在较低的水平[16]。有研究显示,辛德比斯病毒引发的脑炎可被自噬减弱[17]。辛德比斯病毒的衣壳蛋白通过p62招募到自噬小体上,针对辛德比斯病毒的衣壳限制性进行全基因组筛选,鉴别出线粒体的Parkin依赖性降解途径的多个成员,提示病毒和线粒体通过自噬降解存在明显的相似性[18]。该项研究鉴别出泛素连接酶Smurf1是辛德比斯病毒和线粒体自噬性清除中的一个重要组分。Smurf1泛素化辛德比斯病毒的衣壳蛋白并通过自噬降解。这种p62介导的自噬性降解同样发生在切昆贡亚热病毒[19]。但是,自噬对切昆贡亚热病毒的限制只发生在小鼠细胞上。在人类细胞中,切昆贡亚热病毒通过NDP52与ATG8结合,将其复制系统定位在反面高尔基网状结构上,因此,对自噬的抑制反而减弱切昆贡亚热病毒的复制[20]。与切昆贡亚热病毒相似,其他病毒也进化出对抗自噬的策略。疱疹病毒经常携带Bcl-2同源物,可以阻止Beclin-1进行自噬的诱导[21-22]。而A型流感病毒则可以阻止溶酶体和自噬小体的融合[23]。因此,自噬可以抑制一些病毒在细胞内的复制,但是,一些病毒已经进化出针对自噬的逃逸机制。

3自噬与人类免疫缺陷病毒1型感染

HIV-1是获得性免疫缺陷综合征的病原体,全球HIV病毒感染超过3000万人,每年约300万HIV病毒感染者死亡[24-25]。HIV-1病毒可以感染CD4+T细胞和巨噬细胞,并可在细胞中复制[26-27]。HIV-1病毒进入细胞后,其复制受到自噬降解和宿主细胞限制因子的挑战,如APOBEC3GT-2/tether-in、TRIM5α、SAMHD1和microRNA[28]。然而,HIV-1已进化出多种手段来逃避这些防御机制,从而克服细胞限制。例如,HIV-1病毒通过辅助蛋白Vif来促进降解或排除APOBEC3G掺入病毒粒子;Vpu蛋白可以对抗BST-2/tetherin的影响;Tat蛋白可以调节细胞内miRNA的活性。关于自噬,HIV-1显然逃避了这一细胞防御过程,并使其利于病毒复制。在巨噬细胞中,病毒辅助蛋白Nef通过与Beclin-1结合来抑制自噬的成熟,从而阻止对病毒的破坏[29]。巴弗洛霉素A1是自噬小体与溶酶体融合的抑制剂,用巴弗洛霉素A1处理细胞可增加HIV-1的产生。此外,免疫相关的鸟苷三磷酸酶家族M可以与ATG5和ATG10相互作用,Nef也可通过它促进自噬体的积累和HIV-1的产生[30]。研究发现,Nef缺失的HIV-1无法克服自噬性降解,因而复制效率较低[31]。总体而言,目前的研究显示,细胞自噬的早期步骤有助于HIV-1的复制。与此相一致的是,HIV-1Gag蛋白与ATG8丰富的自噬小体共定位;用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤处理Hela细胞,或用siR-NA沉默Beclin-1或ATG7可显著降低HIV-1的产生,而自噬诱导剂西罗莫司可增加病毒的产生[31]。研究还发现,维生素D可以通过启动和促进自噬的成熟而抑制HIV-1复制,通过巴弗洛霉素A1处理或沉默Beclin-1和ATG5可以降低维生素D的抑制作用[32],这些结果表明,增加自噬小体与溶酶体融合可能是有效的抗HIV-1治疗策略。HIV-1感染的人急性T淋巴母细胞白血病细胞MOLT-4及CD4+T细胞对自噬有抑制作用,ATG8或Beclin-1蛋白表达水平降低[33];这表明在T细胞中,自噬过程对HIV-1复制可能是负性调控[34]。然而,有研究显示,HIV-1感染CD4+T细胞可以诱导自噬,表现为Beclin-1和ATG8蛋白表达水平升高[35]。此外,ATG1、ATG4D、ATG5-ATG12复合物水平在HIV-1或HIV-2感染后升高,而自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤和Beclin-1的siR-NA可以抑制JurkatT细胞中的HIV-1复制[35]。另外,自噬相关基因ATG5和ATG16的稳定沉默也可以抑制人T淋巴细胞系SupT1细胞中HIV-1的产生[36]。这些结果表明,自噬的活化在T细胞中对HIV-1是正性调控。事实上,在T细胞中HIV-1与自噬的关系仍未完全清楚,尚需进一步研究。

4自噬与人类T细胞白血病病毒1型感染

HTLV-1是被发现的第1个与人类疾病相关的反转录病毒,其感染所引发的成人T细胞白血病(a-dultT-cellleukemia,ATL)和强直性下肢轻瘫目前还无有效的治疗手段[36]。据2005年不完全统计,全世界HTLV-1病毒携带者有1000万至2000万人[37]。目前有研究表明,HTLV-1感染可增加自噬小体的积累,并且这种积累可以促进HTLV-1的复制[38]。HTLV-1的Tax蛋白可以阻止自噬小体与溶酶体融合,减少自噬小体被溶酶体降解,从而增加自噬小体的积累;而胞内自噬小体与溶酶体融合抑制剂巴弗洛霉素A1可增加Tax蛋白的稳定性,提示胞内部分Tax蛋白降解通过自噬完成[38]。T细胞受体信号会导致核因子-κB激酶抑制剂(inhibitorofnuclearfactorkappa-Bkinase,IKK)和磷脂酰肌醇3激酶C1(phosphatidylinositol3-kinaseC1,PI3KC1)的激活并诱导自噬的发生,这对T细胞增殖非常重要,与之相似,Tax蛋白也可激活IKK和PI3KC1[39-40]。HTLV-1转化的T细胞表达Tax蛋白,同时伴有高水平的自噬发生,而无Tax表达的ATL细胞中显示极低水平的自噬发生。Tax蛋白可与自噬信号中的重要分子Beclin-1、PI3KC3及Bax蛋白相互作用因子1(Bax-interactingfactor1,Bif1)相互作用,并将自噬分子隔离到脂筏上,该过程依赖于IKK复合体。在HTLV-1转化的T细胞中,敲掉Bec-lin-1会导致自噬降低及细胞存活率降低。这些结果表明,Tax蛋白将IKK复合物和自噬信号通路偶联起来,促进HTLV-1转化的T细胞的生存和增殖[41]。

5小结

越来越多的研究发现,许多病毒已经进化出克服细胞自噬的防御对策。目前,许多病毒有很多手段来逃避或利用自噬过程。阻断自噬体与溶酶体的融合似乎是多种病毒诱导自噬体膜产生的一个共同机制;这些病毒进化出阻止自噬小体膜与溶酶体融合的方法,从而阻止自噬小体的损坏。许多病毒可以利用自噬体膜高效复制其病毒基因组。随着对病毒与细胞相互作用研究的深入,很可能会出现增强自噬小体与溶酶体融合的药物,并应用于临床。目前,还有很多领域存在争议,如关于参与自噬过程的细胞因子、信号转导过程以及病理生理学意义的研究还有待进一步深入;自噬在体内对病毒免疫应答过程中确切的作用仍需要研究。通过对自噬这把双刃剑的研究,必将为人类对抗和最终解决这些反转录病毒疾病带来新的希望。

作者:杨帅 刘璐 宋迪 王洁 杨波 单位:新乡医学院医学检验学院

细胞自噬与病毒感染浅析责任编辑:冯紫嫣    阅读:人次