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肿瘤相关性低磷骨软化病诊断与治疗

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《中国肿瘤生物治疗杂志》2017年第3期

摘要:目的分析、探讨肿瘤相关性低磷骨软化病患者的临床特点、诊断及外科治疗,提高对该病的认识。方法分析8例TIO患者的临床资料和实验室及影像学检查特点,其中男5例,女3例,年龄32~54岁,平均(43±7)岁,病程(115±85)个月。结果8例患者均符合低磷骨软化的临床诊断,均成年起病;低血磷,尿磷水平高,血钙正常偏低水平,碱性磷酸酶升高,甲状旁腺激素基本正常。奥曲肽显像有1例阴性,7例提示生长抑素受体高表达。2例行CT检查,6例行MRI检查,2例行彩超检查,2例行全身骨扫描检查,4例行PET-CT检查。明确定位后行手术治疗,术后病理明确诊断。结论TIO有典型的临床特点,明确TIO肿瘤部位是外科治疗的前提,奥曲肽显像结合超声、CT及MRI有助于肿瘤的发现和定位,完整手术切除肿瘤是治疗的关键。

关键词:肿瘤相关性低磷骨软化病;外科诊断;手术治疗

低磷骨软化症是由于低磷血症和活性D生成不足造成的以骨骼矿化不良、骨软化或佝偻病为主要特征的一组疾病。临床上有3种类型:X连锁显性遗传低磷软骨病、常染色体显性遗传低磷骨软骨病、肿瘤相关性低磷骨软化病。TIO是由于肿瘤引起肾脏排磷增加而造成的获得性低血磷性骨软化症,需与甲状旁腺功能亢进、范可尼综合征、X伴抗维生素D低磷性佝偻病等疾病鉴别。临床表现为骨质疏松、乏力、骨痛,严重者可出现肢体及身高短缩、牙齿脱落、骨折(尤以四肢及脊柱)、骨骼畸形,生化特点为血磷降低,碱性磷酸酶升高,尿磷排出增多,血钙基本正常,血1,25(OH)2D3水平降低或正常,甲状旁腺激素水平基本正常。但迄今为止,临床医生对TIO认识不足,误诊颇多。因此,收集确诊为TIO的8例患者临床资料,分析其临床、实验室及影像学检查特点,以提高对此病的认识和外科治疗水平。

1资料与方法

1.1一般资料

本组共8例,为2012年3月至2014年7月我院骨外科诊断的TIO患者7例及外院回顾性资料分析1例,生化检查及术后病理支持低磷骨软化症诊断。肿瘤切除术后血磷不同程度升高,患者不适症状在2周~3个月有明显改善。其中男5例,女3例,年龄32~54岁,平均(43±7)岁,病程(115±85)个月。临床表现:骨痛(尤以四肢关节及腰背部)、双下肢无力、下地自理困难、身高变矮、病理性骨折、关节变形、胸廓畸形、牙齿脱落。肿瘤部位:位于股骨头内3例,股骨大转子2例,外踝1例,胫骨中段1例,胫前肌-腓骨长肌间1例。病理回报:6例符合磷酸盐尿性间叶性肿瘤。

1.2辅助检查

1.2.1实验室检查

手术前血磷(0.46±0.17)mmol/L,碱性磷酸酶(303.43±160.43)U/L。手术后第3天血磷开始增高,至术后等7天血磷恢复至(1.69±2.03)mmol/L(正常值0.97~1.61mmol/L)。术后碱性磷酸酶恢复至正常范围。

1.2.2影像学检查

8例患者均行锝-99m标记奥曲肽显像(99Tcm-OCT)检查(见表1);其中3例患者为再次明确部位行MRI或增强检查,2例行全身骨扫描,2例行彩超检查(位于软组织肿瘤),4例行PET-CT检查。

1.2.3手术方法

编号1在全麻下行左侧人工全髋关节置换术、左股骨中上段截骨矫形、锁定钢板内固定术;编号2在硬膜外麻醉下行右侧胫骨中段肿瘤刮除术、打压植骨术;编号3、4在硬膜外麻醉下行右侧人工股骨头置换术;编号5在硬膜外麻醉下行左侧股骨大转子骨肿瘤刮除术;编号6在硬膜外麻醉下行左小腿中上1/3肌层下方内实性结节切除术;编号7在硬膜外麻醉下行右外踝病灶刮除植骨内固定术;编号8在硬膜外麻醉下行左股骨大粗隆肿瘤刮除活检术。

2结果

8例患者均符合低磷骨软化的临床诊断。均成年起病;低血磷,尿磷水平高,血钙正常偏低水平,碱性磷酸酶升高,甲状旁腺激素基本正常。奥曲肽显像有1例阴性,7例提示生长抑素受体高表达,2例行CT,6例行MRI,2例行彩超检查,2例行全身骨扫描检查,4例行PET-CT检查,明确定位后行手术治疗,术后病理诊断:6例符合磷酸盐尿性间叶性肿瘤,其中1例局部生长活跃,提示低度恶性;1例骨髓腔内增生;1例骨髓腔内被脂肪组织取代。编号6患者术后第1天出现左足背伸、踇指背伸肌力减弱(2级),左足针刺觉无变化,1周后给予针灸及高压氧、营养神经等治疗,于术后3个月肌力恢复至4级;8例患者肿瘤切除术后当天血磷变化不明显;术后第3天开始有上升趋势,但期间有波动,术后7~10d血磷趋于稳定。ALP均恢复至正常;全身骨痛明显缓解。编号8患者因左侧大粗隆占位区域大,考虑切除范围广泛,严重影响臀中肌、梨状肌等外旋肌群的止点,术中在间室内操作,未根治,手术区域大,告知患者术后继续行微创电灼灭活肿瘤细胞治疗。目前随访1~4年所有患者暂无复发,有2例患者血磷监测期间有降低,通过口服中性磷后恢复至正常范围。典型病例为一48岁女性患者,以“进行性骨痛18年,身高变矮15cm,牙齿脱落6颗”入院,术前影像学资料示左股骨头负重区有高密度影,左股骨近端有成角畸形,行THA及近端成角畸形矫形锁定钢板钢丝捆绑术。

3讨论

3.1发病机制

TIO致病机制现在仍然停留在假说,大多数学者认为是一种由于肿瘤分泌调磷因子(phosphatonin)引起肾脏磷丢失增加造成的获得性代谢性骨病。其中研究最为广泛的纤维细胞生长因子23,被认为具有降磷素特性,在TIO肿瘤上过度表达,其主要通过调节近端肾小管钠-磷共转运蛋白Ⅱa(NaPiⅡa)及影响1-α羟化酶功能而影响磷的重吸收和维生素D治疗抵抗。FGF-23为TIO患者术前肿瘤的定位提供可靠的依据,并尽量减少多发肿瘤遗漏。其他研究集中在人细胞外基质磷酸糖蛋白和弯曲相关蛋白4,这两种蛋白通道也具有降低血磷或致佝偻病作用。因此,FGF-23、MEPE、FRP-4可能就是调磷因子。

3.2临床特点

临床表现为骨质疏松、乏力、骨痛、身高变矮、病理性骨折(往往未骨折前就来就诊)、骨骼畸形,生化特点为低血磷、尿磷排泄增加、低1,25-(OH)2D3水平或正常。McCance等报道TIO肿瘤切除术后,血磷逐渐增高或维持一水平一段时间后增高至正常,症状明显改善。本组病例经过手术切除后症状减轻,同时血磷恢复正常,与MaCance报道相符合。

3.3病理类型

TIO的肿瘤大部分来自间叶组织,以血管瘤或血管内皮瘤多见,达50%以上。其次是纤维瘤或纤维肉瘤。肿瘤多为良性,体积小,生长隐蔽而缓慢,只有1%为恶性,以前列腺癌多见。本组病例的病理类型均为间叶组织来源,未发现其他病理类型。

3.4定位诊断

对于TIO,术前应常规行奥曲肽显像检查,但并不是所有TIO患者该检查为阳性,据文献报道阳性率在80%左右,本报道病例也证实了这一点。Reubi等1996年报道多种间叶组织来源的肿瘤可有生长抑素受体存在,因此可以使用生长抑素受体显像来寻找骨软化的肿瘤。奥曲肽是生长抑素类似物,可与生长抑素受体结合,用于生长抑素受体显像。此种方法为本病的肿瘤寻找提供了很大帮助,显著提高了疾患的定位诊断率,其有效性已被证实。奥曲肽显像是一种敏感性好,特异性稍差的方法。本研究显示,对于肌肉等软组织层中的肿瘤,超声无疑是一种非侵入性筛查理想的检查方法,也同样可以为我们手术定位提供指导,特别在手术操作过程中无法明确肿瘤时,可以进行超声探查。CT及三维重建对致病肿瘤的发现和定位具有一定价值,尤其是TIO(位于骨)肿瘤三维重建,对术前明确肿瘤范围与周围组织关系有很好的指导意义。有文献报道,68Ga-DOTAPET检查诊断TIO阳性率更高,表明68Ga-DOTAPET对于TIO肿瘤的敏感性更高,是一种更有效的方式。因本研究中患者的经济条件有限,并未全部行PET-CT检查。

3.5治疗和预后

无论肿物性质,本病均以手术切除为主。从本研究中我们发现大部分患者病灶位于负重区域,我们未发现原因,这是我们今后积累病例研究的重点。编号8患者未给予一期手术根治治疗,但术后辅助局部微创电灼治疗,随访未见复发,为我们临床治疗TIO肿瘤提供了一种新的治疗方法。本组研究对象在肿瘤切除后血磷迅速纠正,随访至今血磷未出现明显降低,且临床症状得到了有效缓解,低磷血症可不治而愈。临床中往往存在因无法定位找到引起骨软化的肿瘤,无法行手术治疗,只能以药物治疗终生补充中性磷(每次20mL,1次/4h)和1,25-(OH)2D3,维持血钙磷在一定水平。

作者:段亮;弓立群;刘军;李勇;段大鹏;李伟伟 单位:陕西省人民医院骨外一科

中国肿瘤生物治疗杂志责任编辑:冯紫嫣    阅读:人次